生命历程睡眠轨迹与帕金森病风险及发病年龄的关联：一项基于两大在线队列的研究

《npj Parkinson's Disease》：Self-perceived life course sleep duration trajectories and risk and age at onset of Parkinson’s disease

本研究旨在解决生命历程中睡眠模式与帕金森病(PD)风险及发病年龄(AAO)关联不清的问题。研究人员利用PPMI-Online和Fox Insight两大在线队列，分析了从青少年期至晚年的自我报告睡眠轨迹。结果发现，中年期（约50岁后）睡眠减少与PD及前驱期PD(pPD)风险增加高达90%相关，而成年早期开始的长期睡眠不足也与PD风险增加1.4倍及发病年龄提前2.5至4.2年相关。该研究强调了中年期是睡眠变化的关键转折点，提示监测睡眠变化对PD早期识别和预防具有重要意义。

　　

论文解读

研究背景：睡眠与帕金森病的双向谜题

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，除了典型的运动症状，睡眠障碍是其最常见的非运动症状之一，影响着60%至90%的患者。越来越多的证据表明，睡眠与PD之间存在着复杂的双向关系。一方面，PD的病理过程会破坏调节睡眠/觉醒的神经回路，甚至在出现明显运动症状之前就已经开始影响睡眠。例如，快速眼动睡眠行为障碍(RBD)就是PD一个公认的前驱标志。另一方面，睡眠问题本身也可能是PD的潜在风险因素。动物实验表明，睡眠剥夺会加剧α-突触核蛋白病变，而人类研究也发现，睡眠不佳与PD患者更快的运动进展相关。

尽管有研究报道，在PD诊断前的十年内，失眠或嗜睡的发生率较高，且睡眠时长存在变化，但这些研究大多只关注了诊断前某个孤立的时间点，忽略了生命历程中睡眠模式的长期变化。考虑到PD的前驱期可能长达数十年，且生命早期的睡眠模式可能对晚年的神经退行性变产生影响，探究生命历程中的睡眠轨迹与PD发病风险及发病年龄(AAO)的关联至关重要。这不仅有助于厘清睡眠障碍究竟是PD的早期信号还是风险因素，也为PD的早期检测和干预提供了新的机遇。

研究方法概览

为了回答上述问题，研究人员开展了一项基于两大在线队列的横断面研究。研究团队利用帕金森病进展标志物倡议在线研究(PPMI-Online)和Fox Insight(FI)两个大型在线队列的数据，纳入了超过17,000名参与者。研究采用潜在类别增长分析(LCGA)这一统计方法，根据参与者自我报告的从青少年期至晚年的睡眠时长，识别出不同的睡眠轨迹模式。随后，通过逻辑回归和线性回归模型，分别分析了这些睡眠轨迹与PD患病风险以及PD发病年龄(AAO)之间的关联，并对人口学特征、生活方式和共病等因素进行了多变量校正。此外，研究还根据运动障碍学会(MDS)标准，对非PD参与者进行了前驱期PD(pPD)的评估，以进一步验证睡眠轨迹与疾病早期阶段的关联。

研究结果

1. 参与者特征

最终分析纳入了PPMI-Online队列的11,728名参与者（其中5,660名PD患者，10,245名非PD对照）以及Fox Insight队列的1,929名PD患者。在PPMI-Online的非PD参与者中，根据MDS标准，有1,104人被分类为“很可能前驱期PD(pPD)”，5,818人被分类为“无很可能pPD”。两组队列的参与者平均年龄均在67岁左右，PPMI-Online队列中PD患者的平均发病年龄为65.3岁，Fox Insight队列为62.9岁。人口学特征分析显示，PPMI-Online队列中，非PD参与者比PD患者更年轻、女性比例更高、受教育程度和家庭收入更高，且PD家族史阳性率更高。此外，从“无很可能pPD”到“很可能pPD”再到“PD”组，运动和非运动症状评分呈现出明显的阶梯式进展，支持了pPD分类的有效性。

2. PPMI-Online队列中的睡眠轨迹模式

在PPMI-Online队列中，研究人员识别出了9种不同的睡眠轨迹模式。总体而言，从20多岁到40多岁，睡眠时长保持相对稳定，而显著的变化趋势出现在50岁之后。根据成年早期的基线睡眠时长（>8小时、7-8小时、6-7小时、≤6小时）以及50岁后的变化趋势（稳定、减少、增加），研究团队对这些轨迹组进行了命名。例如，“≤6小时稳定”组代表从成年早期开始就持续睡眠不足的人群；“7-8小时减少”组代表成年早期睡眠充足但50岁后睡眠时长开始下降的人群。这些轨迹模式在敏感性分析中保持一致。

3. 睡眠轨迹与PD及前驱期PD(pPD)风险的关联

以“7-8小时稳定”组（即成年早期睡眠充足且保持稳定的人群）为参照，研究人员发现，睡眠轨迹与PD风险存在显著关联。具体而言，与参照组相比，成年早期开始就持续睡眠不足的人群（“≤6小时稳定”组）患PD的风险增加了41%（OR=1.41）。更值得注意的是，那些在50岁后出现睡眠减少的人群，其PD风险增加更为显著。例如，“6-7小时减少”组的风险增加了90%（OR=1.90），“7-8小时减少”组的风险增加了64%（OR=1.64）。这些关联在调整了人口学、生活方式和共病等多种混杂因素后依然稳健。

对于前驱期PD(pPD)，研究也观察到了类似的模式。与“7-8小时稳定”组相比，“≤6小时稳定”组、“6-7小时减少”组和“7-8小时减少”组患pPD的风险均显著升高。此外，一个有趣的发现是，“≤6小时增加”组（即成年早期睡眠不足但50岁后睡眠时长增加的人群）也表现出pPD风险的升高（OR=1.73），但这一关联在已确诊的PD患者中并不显著。

4. 睡眠轨迹与PD发病年龄(AAO)的关联

在PPMI-Online队列中，与“7-8小时稳定”组相比，成年早期睡眠不足或中年期睡眠减少的轨迹模式与更早的PD发病年龄(AAO)相关。在完全校正模型中，效应最大的是“≤6小时稳定”组（β=-2.45年）和“6-7小时减少”组（β=-2.37年），意味着这些人群的PD发病年龄平均提前了约2.5年。其他睡眠不足或减少的轨迹组也与发病年龄提前0.9至1.7年相关。

5. Fox Insight队列验证：睡眠轨迹与发病年龄(AAO)的关联

为了验证上述发现，研究团队在Fox Insight队列中进行了重复分析。该队列识别出了7种睡眠轨迹模式，其中大部分表现出从青少年期到成年期的中度睡眠下降。与PPMI-Online队列类似，研究人员发现，与“7-8小时”组（即睡眠充足且稳定的人群）相比，睡眠不足或持续下降的轨迹模式与更早的PD发病年龄(AAO)显著相关。其中，效应最显著的是两个持续下降的轨迹组：“下降-1”组（β=-4.23年）和“下降-2”组（β=-3.49年），表明这些人群的PD发病年龄平均提前了3.5至4.2年。其他睡眠不足的轨迹组也与发病年龄提前1.4至2.7年相关。

6. 敏感性分析

为了确保研究结果的稳健性，研究人员进行了一系列敏感性分析。结果显示，睡眠轨迹与PD风险及发病年龄的关联在不同性别间保持一致。此外，在排除了自我报告有RBD症状或诊断的参与者、无焦虑或抑郁病史的参与者，以及可能患有痴呆的参与者后，这些关联依然存在，表明睡眠轨迹与PD的关联并非由这些常见的共病所驱动。

结论与讨论

这项基于两大在线队列的研究首次从生命历程的视角，系统性地揭示了自我感知的睡眠轨迹与帕金森病(PD)风险及发病年龄(AAO)之间的密切关联。研究结果强调了50岁左右是睡眠时长变化的一个关键转折点，中年期睡眠减少与PD及前驱期PD(pPD)风险显著增加相关。同时，成年早期开始的长期睡眠不足也与PD风险增加及发病年龄提前相关。

这些发现具有重要的临床和公共卫生意义。首先，它提示临床医生应特别关注中年期（尤其是50岁后）患者的睡眠变化，因为睡眠时长的减少可能是PD的早期信号。其次，它表明长期睡眠不足可能是一个可改变的风险因素，通过改善睡眠卫生来维持充足的睡眠，可能成为降低PD风险或延缓发病的一种可扩展策略。最后，该研究为理解睡眠在PD发病机制中的作用提供了一个生命历程框架，强调了未来需要开展前瞻性研究来验证这些关联，并探索其他睡眠维度在PD早期检测和预防中的潜力。