在癫痫小鼠模型中，Glut4、IRAP和脑胰岛素信号通路发生改变，这些变化对神经元和星形胶质细胞的葡萄糖转运具有影响

《Journal of Neurochemistry》：Altered Glut4, IRAP, and Brain Insulin Signaling in a Mouse Model of Epilepsy and Contributions to Glucose Transport in Neurons and Astrocytes

癫痫模型中脑Glut4表达上调及IRAP调控作用研究，发现慢性阶段海马区Glut4在GFAP+星形胶质细胞中2.5倍上调，胰岛素信号通路基因表达降低，磷酸Akt和AMPKα水平改变。胰岛素和神经递质刺激下，Glut4介导的神经及胶质细胞葡萄糖摄取增加15%-50%，IRAP抑制剂可进一步促进神经元葡萄糖摄取。首次证实 rodent癫痫模型中胶质细胞Glut4显著上调，提示IRAP抑制剂可能通过改善神经元能量代谢预防癫痫发作。

　　

摘要

有证据表明，在癫痫发作间隙，葡萄糖的转运功能会受损，这可能会促进癫痫发作的发生。除了葡萄糖转运蛋白Glut1和Glut3外，大脑中还存在Glut4。Glut4的转运受外周组织中的胰岛素信号传导和胰岛素调节的氨基肽酶（IRAP）的调控，但在大脑中的调控机制仍不甚清楚。本研究旨在探讨在小鼠毛果芸香碱癫痫模型的慢性阶段，Glut1、Glut3、Glut4及其关键调控因子的表达情况。同时研究了Glut4和IRAP在培养的神经元与星形胶质细胞中对葡萄糖摄取的作用。通过Western blot、RT-qPCR和免疫组化技术，分析了小鼠毛果芸香碱模型慢性阶段海马区和皮质区在癫痫发作间隙时Glut1、Glut3、Glut4、IRAP及胰岛素信号传导相关基因的表达情况。还定量评估了Glut4和IRAP对³H-2-脱氧葡萄糖摄取的贡献。在该模型的慢性阶段，海马区中Glut1和IRAP的表达未发生变化，而Glut3表达下降；Glut4的表达增加了2.5倍，且Glut4在GFAP⁺星形胶质细胞中显著上调。胰岛素信号传导出现异常，关键通路基因的表达减少，磷酸化Akt^Ser473和AMPKα^Thr172的水平也发生了变化。尽管全身注射胰岛素未能激活大脑中的胰岛素信号传导，但胰岛素和神经递质仍能将葡萄糖转运效率提高15%–50%至培养的神经元和星形胶质细胞中。这一效应主要通过Glut4实现，尽管其在这些细胞中的表达水平相对较低。值得注意的是，在神经元中（而非星形胶质细胞中），IRAP抑制剂通过Glut4介导的葡萄糖转运途径进一步增强了这种转运效果，增幅达到15%。这是首次在啮齿类动物癫痫模型中发现星形胶质细胞中Glut4表达增加的现象。结合Glut4和IRAP对神经元葡萄糖摄取的重要贡献，我们的研究提示IRAP抑制剂可能成为改善神经元能量供应、预防癫痫发作的新药理学手段。

利益冲突

Karin Borges曾从Ultragenyx Pharmaceuticals获得研究资金，并从该公司及雀巢公司获得咨询费用。其他作者均无利益冲突。

数据可用性声明

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同行评审

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