利用铁电钛酸钡纳米粒子靶向增强交变电场用于肿瘤治疗的新策略

《npj Biomedical Innovations》：Targeted amplification of alternating electric fields using ferroelectric nanoparticles

本刊推荐：为克服肿瘤治疗电场(TTFields)组织穿透浅、空间特异性低和热副作用等局限，研究人员开展了利用表面工程化铁电钛酸钡纳米粒子(tBTO NPs)局部放大弱电场的研究。结果表明，tBTO NPs通过铁电特性显著破坏微管结构、抑制细胞增殖和迁移，为纳米材料增强生物电子癌症治疗提供了新思路。

　　

在当今精准医疗时代，电场疗法作为一种非侵入性癌症治疗手段备受关注，其中肿瘤治疗电场(TTFields)技术已成功应用于胶质母细胞瘤的临床治疗。该技术通过施加中频(100-300 kHz)、低强度(1-3 V/cm)的交变电场，干扰癌细胞有丝分裂过程中的纺锤体形成，从而抑制其增殖。然而，这种 promising 的治疗方法仍面临三大挑战：电场在生物组织中的穿透深度有限，难以均匀覆盖深部肿瘤区域；空间分辨率不足，难以实现精准的细胞靶向；以及潜在的热效应可能对健康组织造成损伤。

正是针对这些技术瓶颈，来自韩国大邱庆北科学技术院(DGIST)和浦项工科大学(POSTECH)的研究团队在《npj Biomedical Innovations》上发表了一项创新性研究。他们开发了一种表面工程化的四方相钛酸钡纳米粒子(tBTO NPs)，能够像"微型天线"一样在细胞内局部放大外加电场，从而显著增强TTFields的治疗效果，同时避免增加整体电场暴露水平。

研究人员首先通过溶剂热法合成了约100纳米的四方相钛酸钡纳米粒子，并利用精确的表面化学修饰策略，为其包裹二氧化硅(SiO₂)外壳，进一步功能化修饰荧光染料(BODIPY)和转铁蛋白(Tf)，成功实现了纳米粒子在生物环境中的稳定分散和靶向递送。这种设计巧妙的tBTO-Dye,Tf⁺NPs能够通过转铁蛋白受体(TfR)介导的内吞作用特异性进入癌细胞，为后续的电场放大效应奠定基础。

为验证治疗理念，团队构建了自动化实验室规模的电场刺激系统，能够同时处理多达四个二维培养皿，并集成实时温度反馈控制以排除热效应干扰。在150 kHz、3 V/cm的TTFields条件下，研究人员通过共培养和时间推移实验发现，含有tBTO-Dye,Tf⁺NPs的细胞增殖减少了约38%，显著高于仅施加电场的对照组。

机制探索方面，研究排除了活性氧(ROS)生成和纳米粒子物理阻碍等次要因素，通过比较金纳米粒子(Au NPs，低介电常数无铁电性)、立方相钛酸钡纳米粒子(cBTO NPs，高介电常数无铁电性)和tBTO NPs(高介电常数强铁电性)的治疗效果，明确证实铁电性是电场放大的关键。tBTO NPs组显示出约52%的细胞生长抑制率，显著高于cBTO NPs(约20%)和Au NPs，表明铁电性带来的主动放大效应远超过单纯介电常数提升的被动场集中作用。

在亚细胞水平，超分辨率显微镜(TIRF-SRRF)可视化显示，tBTO NPs与TTFields联合处理导致微管网络广泛解聚，而非局部效应。单粒子追踪进一步证实，纳米粒子在微管破坏后运动从定向运输转变为受限扩散(α=0.21)，表明细胞骨架运输功能受损。

基于人工智能的单细胞追踪定量分析了细胞行为变化，发现TTFields与tBTO NPs联合处理使细胞迁移速度降低68.4%，效果相当于4.0 nM紫杉醇或0.9 μM诺考达唑，比单独电场处理增强约4.5倍。这种对细胞迁移、增殖和形态的多方面影响，证实了铁电纳米粒子增强电场治疗的全面性。

关键技术方法方面，研究主要采用溶剂热法合成四方相钛酸钡纳米粒子，通过Stober法进行二氧化硅包覆和表面功能化修饰；构建实验室自动化TTFields发生系统，集成实时温度监控；利用超分辨率显微镜(SRRF)和单粒子追踪分析微管结构和纳米粒子运动；开发人工智能辅助单细胞追踪算法定量评估细胞行为变化。

表面工程化铁电纳米粒子用于细胞靶向

通过精确的表面化学修饰，研究人员成功制备了具有良好胶体稳定性和靶向功能的tBTO-Dye,Tf⁺NPs。表征结果显示，纳米粒子经过功能化后粒径分布更加均匀(约180 nm)，且转铁蛋白修饰显著增强了细胞摄取效率，为后续电场放大实验奠定了基础。

表面工程化tBTO NPs在电场下有效抑制细胞增殖

共培养实验和Live/Dead分析表明，TTFields与tBTO-Dye,Tf⁺NPs联合处理可导致细胞存活率显著降低，集落形成几乎完全抑制。MTT实验进一步定量证实，联合处理组细胞增殖减少48%，显著高于单独电场处理组(23%)。

研究铁电性在电场下有效抑制增殖中的作用

通过系统比较不同纳米粒子的治疗效果，研究明确铁电性是增强TTFields疗效的关键因素。ROS检测实验排除 piezocatalysis 为主要机制，而介电常数与铁电性对比实验表明，tBTO NPs的主动极化重定向机制贡献了主要的电场放大效应。

电场和tBTO NPs引起的微管破坏

超分辨率显微镜直接观察到TTFields与tBTO NPs联合处理导致微管网络广泛解聚，单粒子追踪显示纳米粒子运动从定向运输转变为受限扩散，证实细胞骨架功能受损是抑制细胞增殖和迁移的重要机制。

电场和tBTO NPs下细胞行为的定量分析

人工智能辅助单细胞追踪定量揭示了联合处理对细胞迁移、增殖和形态的全面影响，效果与微管靶向药物相当，但通过物理机制实现，为开发新型电磁医学技术提供了可调参数。

本研究通过将铁电纳米材料与TTFields技术创新性结合，为解决电场疗法临床局限提供了新思路。建立的表面工程平台可进一步扩展至小分子药物、蛋白质疗法和抗体偶联，为未来生物电子癌症治疗的发展奠定基础。虽然研究在体外完成，但提出的核心原理和定量框架将推动下一代电场疗法向临床应用迈进。