晚期糖基化终末产物通过AMPK/ACC信号通路促进铁死亡加剧糖尿病合并脂多糖诱导的急性肺损伤

《Scientific Reports》：Advanced glycation end products exacerbate lipopolysaccharide-induced acute lung injury with diabetes by promoting ferroptosis via AMP-activated protein kinase/acetyl-CoA carboxylase signaling

本研究针对糖尿病（DM）加重急性肺损伤（ALI）的机制难题，探讨了晚期糖基化终末产物（AGEs）通过抑制AMPK/ACC信号通路促进铁死亡的作用。研究人员通过临床数据分析、生物信息学筛选及体内外实验验证，发现降低AGEs水平可显著缓解炎症反应和铁死亡，激活AMPK通路具有保护作用，为糖尿病相关ALI的治疗提供了新靶点。

　　

当糖尿病遇上急性肺损伤，会发生什么？这不仅是临床医生面临的棘手问题，更是重症医学领域亟待破解的谜题。在重症监护室里，合并糖尿病的急性肺损伤患者往往病情更重、预后更差，但其背后的分子机制一直笼罩在迷雾之中。近年来，一种新型细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis）引起了学者们的关注，这种铁依赖性的脂质过氧化死亡方式是否在糖尿病加重肺损伤中扮演关键角色？来自南京医科大学附属江宁医院的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果，为我们揭开了这一机制的神秘面纱。

该研究团队首先将目光投向临床一线，分析了170例脓毒症相关急性肺损伤患者的临床数据。结果发现，合并糖尿病的患者不仅炎症指标更高，氧合功能也更差，这提示糖尿病确实会加重肺损伤的严重程度。接着，研究人员通过生物信息学分析发现，糖尿病和急性肺损伤之间存在共同的差异表达基因，这些基因显著富集在铁死亡和AGE-RAGE（晚期糖基化终末产物受体）信号通路相关通路上。这一发现为后续研究指明了方向。

为了深入探索机制，研究人员构建了糖尿病小鼠模型，并通过脂多糖（LPS）诱导急性肺损伤。他们发现糖尿病小鼠的肺组织损伤更严重，炎症细胞浸润更明显，而使用AGEs抑制剂吡哆胺（pyridoxamine）治疗后，这些病理改变得到显著改善。更令人兴奋的是，研究人员在肺组织中检测到铁死亡的关键指标变化：糖尿病合并急性肺损伤小鼠的Fe²⁺和丙二醛（MDA）水平显著升高，而谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和溶质载体家族7成员11（SLC7A11）表达下降，这些变化同样可被吡哆胺逆转。

在细胞实验中，研究人员用人支气管上皮细胞（BEAS-2B）验证了这一现象。AGEs和LPS联合处理可协同诱导细胞铁死亡，而使用AMPK激活剂AICAR或铁死亡抑制剂ferrostatin-1都能减轻这种损伤。进一步机制研究表明，AGEs通过抑制AMPK（AMP激活的蛋白激酶）及其下游靶点ACC（乙酰辅酶A羧化酶）的磷酸化，破坏脂质代谢平衡，促进脂质过氧化，最终导致铁死亡的发生。

本研究综合运用了临床数据分析、生物信息学筛选、动物模型构建和细胞实验验证等多种技术方法。临床研究纳入170例脓毒症相关急性肺损伤患者，动物实验使用C57BL/6J小鼠建立糖尿病和LPS诱导的急性肺损伤模型，细胞实验采用人支气管上皮细胞BEAS-2B。关键技术包括酶联免疫吸附测定（ELISA）、实时定量PCR、Western blot、免疫组织化学和免疫荧光染色等。

3.1炎症和氧合在脓毒症相关急性肺损伤合并糖尿病患者中更为严重

通过对170例患者的临床数据分析发现，合并糖尿病的急性肺损伤患者具有更高的C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）和空腹血糖（FBG）水平，以及更低的PaO₂/FiO₂比值，表明糖尿病加重了急性肺损伤患者的炎症反应和呼吸功能损害。

3.2糖尿病和急性肺损伤中的重叠差异表达基因和信号通路

生物信息学分析显示，糖尿病和急性肺损伤存在23个共同上调基因和20个共同下调基因。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析表明这些基因显著富集于铁死亡和AGE-RAGE信号通路等相关通路。

3.3糖尿病通过体内AGEs积累加重LPS诱导的急性肺损伤

动物实验表明，糖尿病小鼠在LPS诱导后出现更严重的肺组织损伤、肺水肿和炎症细胞浸润，而吡哆胺治疗可减轻这些病理改变，同时降低血清AGEs水平。

3.4糖尿病通过体内AGEs积累加重急性肺损伤的铁死亡和炎症

糖尿病合并急性肺损伤小鼠的支气管肺泡灌洗液中白细胞、中性粒细胞和炎症细胞因子水平更高，肺组织中Fe²⁺和MDA水平升高，GPX4和SLC7A11蛋白表达下降，这些变化均可被吡哆胺逆转。

3.5 AGEs在体外促进LPS诱导的BEAS-2B细胞损伤模型中的铁死亡

细胞实验显示，AGEs以剂量和时间依赖性方式降低BEAS-2B细胞活力，与LPS协同诱导铁死亡，表现为Fe²⁺和MDA水平升高，GPX4和SLC7A11 mRNA表达下降。

3.6 AGEs通过AMPK介导的ACC磷酸化调节铁死亡

机制研究发现，糖尿病小鼠肺组织和LPS+AGEs处理的BEAS-2B细胞中p-AMPK和p-ACC蛋白表达下降，而AMPK激活剂AICAR可逆转AGEs促进的铁死亡效应。

本研究首次揭示了糖尿病通过AGEs-AMPK/ACC轴促进铁死亡，从而加重急性肺损伤的分子机制。这一发现不仅解释了糖尿病为何会增加急性肺损伤的易感性和严重程度，更重要的是为临床治疗提供了新的靶点。研究表明，靶向AMPK/ACC信号通路可能成为糖尿病合并急性肺损伤的潜在治疗策略。

然而，研究也存在一些局限性，如所有发现均来自小鼠模型或细胞系，可能无法完全反映人类急性肺损伤的复杂性；缺乏全面的脂质组学分析来直接测量脂质过氧化底物；AGEs可能通过其他下游通路发挥作用等。未来研究需要进一步探索这些相关问题，以更全面地理解糖尿病与急性肺损伤之间的复杂关系。

这项研究为理解糖尿病与急性肺损伤的相互关系提供了新的视角，为开发针对这一高危人群的特异性治疗策略奠定了重要基础。在糖尿病患病率持续上升的今天，这类研究具有重要的临床意义和科学价值。