血清PRL与fT4水平对泌乳素瘤恶性程度及预后的相关性分析与预测模型构建

《Scientific Reports》：Correlation between serum endocrine hormone levels and malignancy degree of prolactinoma and their predictive value for patient prognosis

本研究针对泌乳素瘤恶性程度评估和预后预测的临床难题，通过分析100例患者临床数据，发现血清PRL水平与肿瘤恶性程度呈正相关(r=0.460)，fT4水平呈负相关(r=-0.453)。构建的诺莫图模型整合肿瘤类型、假包膜、PRL和fT4四个指标，显示良好预测效能(AUC=0.888)，为个体化治疗提供新依据。

　　

在垂体腺瘤的大家族中，泌乳素瘤以其高发病率占据半壁江山，尤其青睐女性患者。这类由垂体泌乳素细胞异常增生形成的功能性肿瘤，虽然大多表现为良性生物学行为，但部分病例却展现出侵袭性生长、药物抵抗和术后复发等恶性特征，给临床治疗带来巨大挑战。当前世界卫生组织(WHO)的肿瘤分类主要依赖病理学特征，然而越来越多的证据表明，单纯依靠病理标准难以全面评估肿瘤的生物学行为和长期预后。尽管影像学参数如Knosp分级能够评估无功能腺瘤的解剖学侵袭性，但其预后价值仍然有限。在这一背景下，寻找能够早期准确预测泌乳素瘤恶性程度和预后的生物标志物，成为优化治疗策略、改善患者结局的关键突破口。

血清内分泌激素作为内分泌状态的关键指标，在泌乳素瘤的发生发展和预后评估中日益受到关注。已有研究表明，血清泌乳素(PRL)水平与肿瘤大小、侵袭性和复发风险显著相关，而游离甲状腺素(fT4)水平的改变也可能影响肿瘤行为。然而，关于血清激素水平与泌乳素瘤恶性程度及预后的全面研究仍然匮乏，特别是缺乏临床验证。为此，徐州医科大学附属医院的研究团队在《Scientific Reports》发表了最新研究成果，通过分析2019年1月至2024年12月期间收治的100例泌乳素瘤患者的临床资料，深入探讨了血清内分泌激素水平与肿瘤恶性程度的相关性，并评估了其预后预测价值。

研究团队采用多种先进技术方法开展此项研究。他们纳经病理确诊的泌乳素瘤患者队列，通过免疫组织化学染色确认PIT-1和PRL阳性表达。使用全自动生化分析仪检测血清内分泌激素水平，包括PRL、fT4、雌二醇和睾酮。利用多变量逻辑回归分析确定预后影响因素，采用限制性立方样条分析评估激素水平与预后风险的剂量反应关系，并构建诺莫图预测模型，通过受试者工作特征(ROC)曲线和Hosmer-Lemeshow检验评估模型性能。

研究结果部分，首先比较了不同恶性程度患者的激素水平特征。

组别

n

PRL(μg/L)

fT4(pmol/L)

雌二醇(pmol/L)

睾酮(nmol/L)

良性组

74

113.86±20.67

15.39±2.88

87.99±17.96

9.35±2.43

恶性组

26

137.16±17.63

12.29±2.13

88.62±19.14

9.82±2.59

恶性组血清PRL水平显著高于良性组，而fT4水平则显著降低，差异具有统计学意义(P<0.001)。进一步的相关性分析显示，血清PRL水平与泌乳素瘤恶性程度呈显著正相关(r=0.460, P<0.001)，而fT4水平则呈显著负相关(r=-0.453, P<0.001)。

在预后分析方面，研究人员根据随访期间是否出现新转移、复发或死亡，将患者分为预后良好组(n=69)和预后不良组(n=31)。比较两组临床资料发现，预后不良组中巨大型肿瘤、恶性肿瘤、无假包膜肿瘤的比例以及血清PRL水平显著高于预后良好组，而血清fT4水平则显著降低。

多因素逻辑回归分析确定了影响预后的关键因素。结果显示，巨大型肿瘤(OR=20.030, 95%CI:1.611-249.002)和血清PRL水平升高(OR=1.064, 95%CI:1.029-1.101)是患者预后不良的危险因素，而假包膜存在(OR=0.298, 95%CI:0.090-0.991)和血清fT4水平升高(OR=0.729, 95%CI:0.569-0.934)则是保护因素。

限制性立方样条分析揭示了激素水平与预后风险之间的非线性关系。结果显示，泌乳素瘤患者预后不良的风险随着血清PRL水平的升高而增加，随着fT4水平的升高而降低。预后不良风险与血清PRL(卡方=26.135, P_nonlinear<0.001)和fT4水平(卡方=10.598, P_nonlinear=0.014)存在显著非线性关系。

基于上述发现，研究团队构建了包含肿瘤类型、假包膜、PRL和fT4四个预测因子的诺莫图模型。多重共线性检验显示，四个影响因素的方差膨胀因子(VIF)均小于5(1.043-1.091)，表明模型不存在多重共线性问题，具有良好的稳定性。

模型验证结果显示，该诺莫图模型的ROC曲线下面积为0.888(95%CI:0.819-0.957)，敏感性为84.19%，特异性为75.27%，显示出良好的区分能力。Hosmer-Lemeshow检验证实模型具有良好准确性(卡方=12.673, P=0.124)。

讨论部分深入分析了研究结果的理论意义和临床价值。从分子机制角度，PRL不仅作为肿瘤标志物，还通过自分泌/旁分泌信号作为生长因子促进肿瘤进展。PRL水平升高会激活PRL受体(PRLR)，刺激下游信号通路(JAK2/STAT5、PI3K/AKT/mTOR)，增强肿瘤细胞增殖、存活和侵袭能力。同时，PRL可能通过上调血管内皮生长因子(VEGF)表达促进血管生成，支持肿瘤生长和局部浸润。而fT4水平降低可能削弱甲状腺激素的肿瘤抑制作用。甲状腺激素通过核受体(TRα/TRβ)调节基因表达，影响代谢、分化和凋亡过程。fT4缺乏可能损害线粒体功能，迫使肿瘤细胞依赖糖酵解(瓦博格效应)，适应缺氧微环境，从而增强恶性表型。

研究的临床意义在于为泌乳素瘤的个体化治疗提供了新思路。高PRL水平反映了激素分泌过度和肿瘤增殖活力，巨大型肿瘤常侵犯鞍区结构，增加全切除难度和复发风险。假包膜的存在能够界定肿瘤边界，限制浸润扩散，提高手术切除率。较高的fT4水平可能提示下丘脑-垂体-甲状腺轴功能保存较好，意味着垂体损伤较轻，同时甲状腺激素的代谢和心血管益处可能抵消PRL引起的异常。

该研究的创新点在于首次系统评估了血清PRL和fT4水平与泌乳素瘤恶性程度的双重相关性，并构建了整合临床病理特征和激素水平的预测模型。诺莫图作为一种直观的临床工具，能够帮助医生快速评估患者预后风险，制定个体化治疗和随访方案。

然而，研究也存在一定局限性。样本量相对有限可能影响结果的普适性，需要更大规模的研究进行验证。此外，未来研究应结合基因组学和蛋白质组学分析，深入探索激素与肿瘤相互作用的分子机制，为开发新的治疗靶点提供理论依据。

综上所述，这项研究证实血清PRL和fT4水平与泌乳素瘤恶性程度及预后密切相关，肿瘤类型和假包膜状态进一步调节预后结局。研究所构建的预测模型不仅推进了预后评估工具的发展，也为机制研究提供了支持。未来工作应扩大队列规模，整合多因素分析，探索分子通路，以进一步完善治疗策略。