自闭症谱系障碍患者及其未患病同胞肠道菌群组成差异与临床特征的关联性研究

《Translational Psychiatry》：Identifying gut microbiota composition disparities in autistic individuals and their unaffected siblings: correlations with clinical characteristics

本研究针对亚洲人群缺乏自闭症谱系障碍（ASD）肠道菌群特异性数据的问题，通过比较239名ASD患者、102名未患病同胞（SIB）和81名典型发育对照（TDC）的肠道菌群组成，发现SIB组具有更高的α多样性，且ASD组与TDC组在β多样性上存在显著差异。研究鉴定出Prevotellaceae科和Lachnospiraceae科细菌在SIB和TDC组中富集，而Anaerostipes相对丰度与ASD症状严重程度呈负相关，为微生物干预ASD提供了新靶点。

　　

在神经发育障碍领域，自闭症谱系障碍（ASD）如同一座复杂的迷宫，其全球患病率从2000年的1/150骤升至2020年的1/36，成为亟待解决的公共卫生难题。更令人关注的是，23%-70%的ASD个体伴随胃肠道症状，这种肠脑关联的奥秘正逐渐被揭开。近年来，科学家们将目光投向人体"第二大脑"——肠道微生物，推测其可能通过微生物-肠-脑轴（Microbiota-Gut-Brain Axis）参与ASD的病理过程。然而，现有研究存在明显局限：亚洲人群数据匮乏，样本量普遍偏小，且不同研究结果相互矛盾。特别是在使用未患病同胞（SIB）作为对照的研究中，由于同胞间共享相似的遗传背景、饮食结构和生活环境，能更好控制混杂因素，但相关证据仍显不足。

为填补这一空白，由国立台湾大学医院精神科的高淑芬（Susan Shur-Fen Gau）教授领衔的研究团队在《Translational Psychiatry》发表了突破性研究。团队招募了239名ASD患者、102名未患病同胞和81名典型发育对照（TDC），年龄跨度4-25岁，通过16S rRNA扩增子测序技术深入解析了三组人群的肠道菌群差异。

关键技术方法包括：采集参与者新鲜粪便样本进行16S rRNA V3-V4区扩增子测序；使用QIIME2流程进行α多样性（Shannon、Simpson指数等）和β多样性（加权/未加权UniFrac距离）分析；采用LEfSe、ANCOM、ALDEx2和metagenomeSeq进行差异丰度分析；通过PICRUSt2预测菌群功能；利用Mantel检验和偏相关分析探索菌群与临床表型的关联。

样本特征

三组在年龄、体重指数（BMI）上无显著差异，但ASD组男性比例（83.68%）高于TDC（66.67%）和SIB（50.98%）。ASD组的社交反应量表（SRS）总分及各维度得分均显著高于SIB和TDC组，情绪行为问题也更突出，但胃肠道症状无组间差异。

菌群多样性分析

Venn图显示三组共有11158个扩增子序列变异（ASVs），其中ASD、SIB、TDC分别有4162、2238、975个独有ASVs。SIB组的ACE、Chao1、丰富度指数显著高于TDC，Pielou和Shannon指数高于ASD，表明SIB具有更高的菌群多样性。β多样性分析显示ASD组内菌群变异最大，其次为SIB和TDC。

差异菌群鉴定

线性判别分析效应量（LEfSe）鉴定出24个潜在生物标志物（LDA>2）。其中8个标志物（LDA>3）最具区分度：SIB组富集Prevotellaceae科和Agathobacter属；TDC组富集Anaerostipes、Blautia、Eubacterium hallii群、Ruminococcaceae UCG 013、Parasutterella和Erysipelotrichaceae UCG 003等属。多种分析方法（ANCOM、ALDEx2、metagenomeSeq）共同验证了Lachnospiraceae科和Prevotellaceae科在三组间的差异分布模式。

功能预测

PICRUSt2功能预测显示，ASD和SIB组的L-谷氨酸降解V通路活性高于TDC，提示谷氨酸代谢异常可能与ASD发病相关，但未通过错误发现率（FDR）校正。

菌群-表型关联

Mantel检验显示菌群组成与ASD症状（社交沟通rho=0.023，独特行为方式rho=0.030）和胃肠道症状（总分rho=0.057）显著相关。偏相关分析进一步揭示Anaerostipes相对丰度与SRS总分（rho=-0.11）、内化问题（rho=-0.13）和失调剖面（rho=-0.12）呈负相关，表明该菌可能具有保护作用。

研究结论强调，SIB独特的菌群特征（如Prevotellaceae科富集）可能赋予其抵抗ASD发展的潜力。而Lachnospiraceae科细菌（特别是Anaerostipes）在TDC和SIB组的共同富集，提示其可能是维持神经发育健康的关键菌群。该研究首次在东亚人群中系统揭示了ASD患者及其未患病同胞的菌群特征，为开发基于微生物的ASD干预策略提供了新方向。未来研究需结合代谢组学和多组学整合分析，深入解析特定菌群影响神经发育的分子机制。