基于GuanCEST MRI的帕金森病患者脑内肌酸加权成像研究揭示丘脑亚区信号与疾病严重程度相关

《npj Parkinson's Disease》：Creatine-weighted imaging in patients with Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病（PD）脑内能量代谢障碍缺乏无创检测方法的难题，开发了胍基化学交换饱和转移（GuanCEST）磁共振成像技术。研究发现PD患者尾状核GuanCEST信号显著降低，且丘脑内髓板（TH-IML）信号与MDS-UPDRS-III评分呈负相关（r=-0.44, p=0.03）。该技术为PD生物能量代谢研究提供了新型影像学生物标志物。

　　

帕金森病作为一种进行性神经退行性疾病，其病理机制与能量代谢障碍密切相关。长期以来，科学家们观察到帕金森病患者大脑中存在明显的线粒体功能障碍和生物能量代谢异常，但缺乏能够在活体人脑中无创检测关键能量代谢物分布的技术手段。肌酸（Creatine, Cr）作为细胞能量缓冲体系的核心成分，与磷酸肌酸（Phosphocreatine, PCr）共同构成肌酸-磷酸肌酸穿梭系统，在维持神经元能量稳态中发挥关键作用。尽管临床前研究表明肌酸补充可能具有神经保护作用，但临床试验结果却并不一致，这种转化研究的困境部分源于无法在患者体内直接监测脑内肌酸代谢变化。

传统检测方法如氢质子磁共振波谱（¹H MRS）只能测量总肌酸（tCr）水平，而磷磁共振波谱（³¹P MRS）虽能检测PCr但空间分辨率有限。化学交换饱和转移（Chemical Exchange Saturation Transfer, CEST）作为一种新兴的磁共振成像技术，通过检测代谢物质子与水分子的化学交换过程，能够实现对低浓度代谢物的间接成像。然而，由于肌酸所含胍基质子的快速交换特性，其在临床常用3T磁场强度下的检测一直被认为是技术挑战。

这项发表于《npj Parkinson's Disease》的研究创新性地应用了胍基化学交换饱和转移（guanidino chemical exchange saturation transfer, GuanCEST）MRI技术，对25名帕金森病患者和24名年龄、性别匹配的健康对照者进行了脑部成像分析。研究人员通过多项式与洛伦兹拟合（polynomial and Lorentzian fitting, PLOF）方法同时提取GuanCEST和酰胺CEST（amideCEST）信号，并利用帕金森病特异性脑图谱（HybraPD和HMAT）进行区域分析，探究了肌酸加权信号与临床严重程度的相关性。

研究方法上，本研究主要采用了GuanCEST MRI技术方案，包括使用0.95秒连续波饱和和3D梯度自旋回波（GRASE）读取序列，同时采集T1加权图像用于解剖定位。研究队列来自约翰斯·霍普金斯大学的门诊患者和既有队列，所有帕金森病患者均符合运动障碍学会（MDS）临床诊断标准。统计分析采用了学生t检验、Kendall相关分析和协方差分析（ANCOVA）等方法。

Demographics and clinical data

研究人群包括25名帕金森病患者（12名女性，13名男性，平均年龄67.7±7.1岁）和24名健康对照（10名女性，14名男性，平均年龄65.4±7.5岁）。帕金森病患者处于疾病中期，平均病程8.2±4.8年，运动症状负担中等（MDS-UPDRS-III评分31.2±14.0分）。两组在认知功能（MoCA评分）上无显著差异，但帕金森病患者抑郁评分（BDI-II）显著较高。

GuanCEST mapping

组间比较显示，帕金森病患者在大多数脑区呈现GuanCEST信号降低的趋势，其中尾状核（caudate nucleus）的降低达到统计学显著性（患者组1.67±0.26% vs 对照组1.82±0.16%；p=0.023）。深部灰质和邻近皮质区域观察到更为明显的信号差异。相比之下，amideCEST信号在组间比较中未显示显著差异，表明观察到的GuanCEST变化不太可能源于蛋白质组成的改变。

Relationship between GuanCEST signals and clinical characteristics

相关性分析发现，帕金森病患者丘脑内髓板（TH-IML）的GuanCEST值与MDS-UPDRS-III评分呈显著负相关（r=-0.44, p=0.03），与病程也呈现负相关趋势。协方差分析进一步证实，在调整年龄和性别因素后，TH-IML区域的GuanCEST值随MDS-UPDRS-III评分每增加1分而下降约0.01%（p=0.008）。丘脑外侧核（TH-LN）也观察到类似趋势。值得注意的是，感觉运动皮质区域的GuanCEST信号水平普遍低于皮质下区域，可能限制了其与临床参数关联的检测灵敏度。

Evaluation of amideCEST shows no significant changes in protein profile and pH

在GuanCEST显示显著变化的区域（如尾状核、TH-IML和TH-LN），amideCEST值未发现显著组间差异或与临床评分相关性，这排除了蛋白质贡献对观察结果的混淆，支持GuanCEST信号变化主要反映肌酸代谢改变。

研究结论与讨论部分强调，本研究首次在3T磁场强度下成功应用GuanCEST MRI技术检测帕金森病患者脑内肌酸加权信号变化。尾状核的显著信号降低与该区域在帕金森病中的代谢脆弱性一致，尽管传统上壳核更受关注，但多项证据表明尾状核同样易受线粒体功能障碍影响。丘脑内髓板信号与运动严重程度的负相关尤为引人注目，因为该区域作为运动网络的关键连接通路，其代谢受损可能直接影响 thalamocortical（丘脑皮质）和 thalamobasal ganglia（丘脑基底节）通路功能。

技术层面，GuanCEST信号同时包含肌酸CEST（CrCEST）和精氨酸CEST（ArgCEST）贡献，但amideCEST作为移动蛋白质含量的替代指标未显示显著变化，表明精氨酸贡献可忽略，观察到的信号降低主要归因于肌酸变化。与既往使用酰胺质子转移加权（APTw）MRI的研究不同，GuanCEST提供了更特异的代谢物检测能力。

研究的临床意义在于为帕金森病的生物能量代谢障碍提供了新型影像学生物标志物，可能有助于解释肌酸补充疗法临床试验结果不一致的现象。个体间GuanCEST信号的显著变异强调了基于病理生理机制的患者分层在未来治疗试验中的重要性。展望未来，将此技术应用于前驱期α-突触核蛋白病（如REM睡眠行为障碍）人群，可能有助于早期识别代谢脆弱性，实现疾病预测和分层。

研究也存在若干局限性：样本量相对较小限制了检测细微效应的统计效能；GuanCEST特异性虽通过amideCEST进行了部分验证，但其他移动蛋白质和pH变化的潜在影响仍需排除；空间分辨率对较小皮质下结构的部分容积效应可能降低信号特异性；多重比较未进行校正可能增加I类错误风险；扫描协议中饱和时间较短可能降低信号强度，但相对比较应不受影响。

总之，这项研究证明了GuanCEST MRI在检测帕金森病患者脑内肌酸相关改变方面的潜力，为理解疾病机制、优化治疗策略和设计临床试验提供了重要工具。尾状核的显著信号降低和丘脑亚区与疾病严重程度的相关性，凸显了生物能量代谢障碍在帕金森病进展中的关键作用。