新型抗衰老化合物Cyrene在秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇中延长寿命并改善健康span

《npj Aging》：Cyrene: a novel geroprotective compound that extends lifespan and healthspan in C. elegans and Drosophila

本研究针对衰老作为多种慢性疾病主要风险因素的问题，开展了新型生物相容性溶剂Cyrene（二氢左旋葡糖烯酮）的抗衰老功效研究。结果表明，Cyrene能显著延长线虫和果蝇的寿命，增强其对氧化、热、渗透、基因毒性和蛋白毒性应激的抵抗能力，并在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病模型中介导神经保护作用。该发现揭示了一种作用机制部分独立于DAF-16/FOXO通路的新型保守性衰老干预策略，为开发靶向衰老过程的疗法提供了新候选化合物。

　　

随着全球人口老龄化加剧，衰老本身作为多种慢性疾病（如神经退行性疾病、代谢功能障碍等）首要风险因素的问题日益凸显。传统医学模式针对单一疾病进行治疗，往往事倍功半。因此，衰老科学（Geroscience）提出了一种新范式：通过干预衰老过程本身，来同时延迟或预防多种年龄相关疾病的发生。在这一领域，寻找能够同时延长寿命（Lifespan）和健康span（Healthspan，即保持良好生理功能的时间）的干预措施成为核心目标。尽管已有如雷帕霉素、二甲双胍等化合物显示出延长模型生物寿命的潜力，但开发新型、安全且高效的抗衰老（geroprotective）化合物仍然是该领域的迫切需求。

正是在这一背景下，发表于《npj Aging》的一项研究带来了令人振奋的发现。研究人员在筛选新型抗衰老化合物时，意外地发现一种原本作为可持续绿色溶剂开发的化合物——Cyrene（二氢左旋葡糖烯酮，dihydrolevoglucosenone），具有显著的延长寿命和改善健康span的功效。这项研究系统性地评估了Cyrene在两种经典的模式生物——秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）和黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）中的抗衰老作用。

为了开展这项研究，研究人员运用了多个关键技术方法。研究利用了多种转基因秀丽隐杆线虫株系（来自Caenorhabditis Genetics Center，CGC及合作者馈赠）和野生型黑腹果蝇（Canton-S）。核心技术包括严格的寿命分析（Lifespan assay，使用含5-氟-2'-脱氧尿苷FUdR的线虫生长培养基NGM）、健康span评估（如通过视频分析在液体中的摆动速率Thrashing rate量化运动功能）、多种应激抵抗 assays（热应激、氧化应激如帕奎特paraquat和胡桃醌juglone处理、渗透压应激、内质网应激如衣霉素tunicamycin处理、基因毒应激如UV-C照射、还原性应激如二硫苏糖醇DTT处理）、细菌代谢影响评估（使用UV灭活或帕甲醛PFA固定的OP50大肠杆菌）、基因表达分析（RNA测序RNA sequencing）以及DAF-16::GFP定位观察等。

Cyrene延长寿命和健康span且发育和生殖代价极小

研究人员首先确定了Cyrene在秀丽隐杆线虫中延长寿命的最佳浓度（1%，体积比/体积比）和给药窗口。无论是从L1幼虫期还是成年早期开始给药，1% Cyrene均能显著延长寿命，最大延长幅度可达75.4%，平均延长52.3%，使其跻身于已知最有效的长寿化合物之列。重要的是，在此浓度下，Cyrene仅引起轻微的发育延迟（约2-3小时）和轻微的生殖力（总后代数）下降，而0.1%浓度则对发育和生殖无影响。更重要的是，Cyrene显著延缓了年龄相关的运动功能下降，在处理后5至13天的成年线虫中保持了更高的摆动频率，表明其确实改善了健康span。

Cyrene延长寿命不依赖于细菌代谢

为了排除Cyrene是通过影响作为线虫食物的OP50大肠杆菌的生长或代谢而间接起效的可能性，研究进行了严谨的验证。结果表明，1% Cyrene并不抑制OP50细菌在液体或固体培养基中的生长。更重要的是，当线虫以不能复制但保留部分代谢活性的UV辐照细菌，或完全代谢失活的帕甲醛固定细菌为食时，Cyrene依然能够显著延长线虫寿命。这强有力地证明Cyrene的延寿作用是直接作用于线虫宿主本身，而非通过改变细菌代谢实现。

Cyrene在整个生命历程中增强生物韧性

抵抗应激能力与寿命延长密切相关。研究发现，Cyrene处理能显著增强线虫对多种应激的抵抗能力，包括热应激、渗透压应激、氧化应激（慢性帕奎特、急性帕奎特、胡桃醌）、基因毒应激（UV-C）、还原性应激（DTT）和内质网应激（衣霉素）。尤为重要的是，Cyrene处理防止或显著减缓了应激抵抗能力随年龄增长而下降的趋势，使得在老年线虫中观察到的保护效应最为明显。这表明Cyrene广泛增强了机体的生物韧性（Biological resilience）。

Cyrene在神经退行性疾病模型中保护运动功能

研究测试了Cyrene在多种表达人类疾病蛋白的线虫模型中的保护作用，这些模型模拟了阿尔茨海默病（AD，表达tau、Aβ_1-42）、帕金森病（PD，表达α-突触核蛋白a-synuclein、LRRK2）和亨廷顿病（HD，表达扩展的多聚谷氨酰胺蛋白polyQ）的关键特征。结果表明，在成年第8天，Cyrene处理显著改善了所有测试的八种神经退行性疾病模型线虫的运动功能。这种保护作用见于神经元特异性、肌肉特异性或全身性表达的模型，表明其保护作用具有广谱性，并非局限于特定组织或特定致病蛋白。

成年早期暴露于Cyrene足以延长寿命

通过系统性地改变Cyrene给药的起始和终止时间，研究发现Cyrene的延寿效应需要一个特定的时间窗口，即从L1幼虫期到成年第5天。在此窗口期内开始给药可获得最大寿命延长，而晚于成年第8天开始给药反而会缩短寿命。令人惊讶的是，仅在成年早期（从年轻成虫到成年第3天）进行为期48小时的短暂Cyrene暴露，就足以产生显著且持久的延寿效果。这表明Cyrene并非通过持续的药理缓冲起作用，而是可能在生命早期触发了一种系统性的适应性重编程（reprogramming），从而产生长效益处。

Cyrene延长寿命部分不依赖于DAF-16

DAF-16（线虫FOXO转录因子同源物）是多种长寿通路的关键调控因子。研究发现，Cyrene仍然能够显著延长daf-16基因缺失突变体的寿命，尽管延长幅度小于野生型线虫。这表明Cyrene的延寿机制至少部分不依赖于DAF-16。进一步的分子分析显示，Cyrene处理并未引起DAF-16蛋白明显的核转位，且对已知的DAF-16靶基因的表达产生了双向调控（既上调部分靶基因，也下调部分靶基因），而不是单纯地激活经典的DAF-16信号通路。这支持了Cyrene的作用机制至少部分是DAF-16非依赖性的观点。

Cyrene在果蝇中延长寿命并调节氧化应激抵抗

为了验证Cyrene功效的跨物种保守性，研究在黑腹果蝇中进行了测试。结果发现，在成年早期开始喂食含Cyrene的食物，能显著延长雌性和雄性果蝇的寿命（雌性最优浓度0.1-1%，雄性0.1%）。此外，在雄性果蝇中，Cyrene处理（无论是从发育期还是成年期开始）能显著增强其对帕奎特诱导的慢性氧化应激的抵抗能力，最佳浓度下生存时间几乎翻倍。而在雌性果蝇中，低浓度Cyrene反而降低了氧化应激抵抗。这表明Cyrene的益处具有物种和性别特异性，但其核心的延寿作用在进化上保守。

综上所述，本研究首次鉴定出可持续溶剂Cyrene是一种新型、高效且耐受性良好的抗衰老化合物。它在两种无脊椎动物模型——秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇中，均能显著延长寿命并改善健康span，包括增强多方面的应激抵抗能力和在多种神经退行性疾病模型中发挥保护作用。其作用机制不依赖于细菌代谢，至少部分独立于DAF-16/FOXO通路，并且早期生命阶段的短暂暴露即可引发长效收益。这些发现不仅为衰老干预研究提供了一个强有力的新候选化合物，也凸显了从非传统来源（如绿色溶剂）中发现具有生物活性分子的潜力。Cyrene跨物种的保守性益处为其后续在更高等生物乃至哺乳动物中的机制探索和功效验证奠定了坚实的基础，为开发能够同时延缓多种年龄相关疾病的新型治疗策略带来了新的希望。