综述：γ频率听觉与视觉刺激治疗阿尔茨海默病的安全性与有效性：一项系统评价与荟萃分析

《Translational Psychiatry》：The safety and efficacy of gamma frequency auditory and visual stimulation in the treatment of alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了γ频率听觉与视觉刺激（GFAVS）治疗阿尔茨海默病（AD）与轻度认知障碍（MCI）的安全性与疗效。分析表明，GFAVS安全性良好，总体不良事件风险无显著增加，但耳鸣风险升高。其在诱导大脑结构性改变方面显示出显著效果（尤其在AD/MCI混合人群中），然而，该结构性获益并未转化为认知功能或日常生活能力的显著改善。结论指出，GFAVS是一种有前景的非侵入性疗法，但其临床疗效尚需大规模、严谨设计的试验进一步验证。

　　

背景

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，伴随认知能力下降，并带来巨大的全球健康负担。当前的治疗方案效果有限，凸显了对新疗法的迫切需求。利用40赫兹神经调控的γ频率听觉与视觉刺激（Gamma-frequency auditory and visual stimulation, GFAVS）作为一种非侵入性治疗AD认知缺陷及其潜在病理生理学的方法，日益受到关注。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，对多个数据库（包括PubMed、Cochrane Library、MEDLINE、Web of Science和Embase）进行了全面文献检索，时间截至2025年11月。纳入了涉及50岁及以上AD或MCI成年患者的对照试验，试验组接受GFAVS，对照组接受假刺激。荟萃分析评估了不良事件、认知功能和大脑变化等指标。

结果

纳入研究与患者特征

最终共纳入11项研究，涉及341名参与者。这些研究包括10项随机对照试验（RCT）和1项非随机病例对照研究。风险偏倚评估显示，7项RCT存在中等偏倚风险，3项存在高偏倚风险，病例对照研究也存在中等偏倚风险。

安全性分析

安全性数据来自5项研究报告的不良事件。分析显示，GFAVS组与对照组在总体不良事件发生率上无显著差异（相对风险RR=0.99, P=0.93）。然而，GFAVS显著增加了耳鸣的风险（RR=6.46, P=0.08；风险差RD=0.16, P=0.01）。在其他特定不良事件方面，如头痛、头晕、焦虑、激越和定向力障碍，两组间均未发现统计学显著差异。

有效性分析

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  大脑结构性改变：6项研究评估了大脑结构性改变。分析发现，GFAVS在诱导大脑结构性改变方面显著优于对照组（标准化均值差SMD=1.74, P=0.02），但研究间存在高度异质性（I²=91%）。亚组分析显示，在AD与MCI混合人群中，GFAVS的效果尤为显著且无异质性（SMD=3.05, P<0.00001, I²=0%），而在单纯AD人群中效果不显著且存在异质性。
  
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  认知功能：6项研究评估了认知功能。分析表明，GFAVS组与对照组在认知功能改善上无显著差异（SMD=0.16, P=0.55）。
  
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  日常生活活动能力：4项研究评估了日常生活活动能力。结果显示，两组间无显著差异（SMD=0.53, P=0.56），且存在高度异质性（I²=87%）。
  

敏感性分析与发表偏倚

敏感性分析显示，逐一剔除单项研究后，合并效应的方向和幅度未发生实质性改变，表明结果稳健。Egger's检验未发现大脑结构性改变和日常生活活动能力存在显著发表偏倚。

讨论

本项首个针对GFAVS治疗AD的荟萃分析表明，该干预措施总体安全性可接受，但需关注其引发的耳鸣风险。尽管GFAVS能够诱导显著的大脑结构性改变，特别是在AD与MCI混合人群中效果一致且强劲，但这一结构性获益并未能转化为认知功能或日常生活能力的改善。这种结构与功能改善的脱节是神经调控领域面临的核心挑战。

GFAVS可能通过多种机制发挥作用，包括调节γ神经振荡（30-100 Hz）、增强突触可塑性、通过激活小胶质细胞促进淀粉样蛋白β（Aβ）斑块清除、改善神经连接性以及调节神经炎症等。耳鸣风险增加可能与GFAVS诱导的神经振荡同步化影响听觉处理、改变听觉皮层活动及神经递质（如腺苷）水平有关。

认知和功能改善有限的可能原因包括：治疗时长和频率不足、个体差异（如遗传背景、疾病阶段）、分子机制尚未完全阐明、治疗的靶向特异性、疗效的持续性以及AD病理复杂性等。此外，纳入研究存在方法学异质性（如研究设计、刺激参数）、样本量小、随访时间短等局限性，也影响了结果的确定性和普适性。

结论与展望

GFAVS作为一种非侵入性神经调控技术，在AD和MCI患者中表现出良好的安全性和诱导大脑结构性改变的潜力。然而，其临床疗效，特别是在改善认知和日常功能方面，尚未得到确证。未来研究应优先针对AD/MCI混合人群开展大规模、高质量、设计严谨的随机对照试验，以最小化异质性，明确疗效。同时，需系统探索长期疗效、个体反应预测因素、最佳刺激参数以及连接结构性改变与功能获益的中间生物标志物（如脑电图同步模式、Aβ清除动力学），从而全面评估GFAVS的临床价值。