自闭症谱系障碍患者与非患者在大脑动态功能连接性方面的性别相似性与差异

自闭症谱系障碍（ASD）患者动态脑功能连接呈现性别独立和性别特异性差异。研究显示，男女ASD患者均存在左中额前叶模块动态性降低和嗅觉皮层-小脑连接稳定性下降，符合认知控制网络缺陷的性别一致性特征。性别特异性差异则体现在杏仁核-前扣带回皮层连接的动态性反向改变，支持性别不一致模型。进一步发现，ASD患者症状严重程度与高连接状态维持能力相关，提示动态脑网络可作为评估干预效果的生物标志物。

　　
自闭症谱系障碍（ASD）的神经影像学研究长期存在性别偏倚，多数研究聚焦于男性患者，导致女性患者的神经机制认知不足。本文基于ABIDE数据库，通过动态功能连接分析，首次系统比较了自闭症男女在脑网络动态模式中的异同，揭示了性别一致与性别特定的神经机制改变，为精准干预提供依据。

### 一、研究背景与意义
ASD的性别异质性已成为神经科学领域的重要议题。全球男性患病率约为女性的3.8倍（美国CDC,2023），但女性患者常因症状不典型（如更隐蔽的社会沟通缺陷）面临漏诊。神经影像学研究表明，男女ASD患者在脑结构（如海马体积）和功能连接（如默认模式网络）上存在显著差异（Lai et al.,2019）。然而，现有研究多采用静态功能连接分析，难以捕捉脑网络随时间动态变化的特性。动态功能连接（dFC）通过滑动窗口技术追踪脑区间功能同步性的时变特征，为解析ASD的性别特异性神经机制提供了新视角。

### 二、研究方法与数据
研究纳入196名参与者（ASD 98人，TD 98人），性别与年龄匹配，全scale智商≥70。数据来源于ABIDE数据库，经严格预处理后保留52例（ASD 26例，TD 26例）用于核心分析。采用滑动窗口法（窗口时长60秒，步长1TR）构建动态功能连接，基于AAL-90解剖图谱分析三个层次特征：
1. **节点水平（模块可变性）**：计算每个脑区在不同功能模块间切换的频率
2. **边水平（连接可变性）**：量化两脑区间功能连接强度随时间的变化幅度
3. **状态水平（脑态动态）**：通过聚类分析识别典型脑功能状态及其转换规律

### 三、核心研究发现
#### （一）性别一致特征：前额叶模块的刚性
所有ASD患者（男女）在左侧中额前叶（MFG.L）的模块可变性显著降低（p<0.05）。该区域作为认知控制网络的核心节点，其灵活性下降提示：
- 注意力资源分配的刚性特征
- 计划与执行功能的同步性障碍
- 与TD人群相比，SRS社交反应量表得分与MFG.L可变性呈负相关（r=-0.302，p=0.03），提示社交适应困难可能部分源于前额叶调控失效。

#### （二）性别特异性特征：杏仁核-前扣带回的动态冲突
在杏仁核（AMYG.L）与前扣带回及旁扣带回（ACG.R）的功能连接上呈现显著性别交互效应：
- **自闭症男性**：连接强度波动幅度显著高于TD男性（p<0.001），同时低于自闭症女性（p<0.01）
- **自闭症女性**：连接稳定性接近TD女性（p=0.48），但显著低于自身男性组（p=0.0007）
- **状态维持异常**：自闭症男性在State3（前额叶与皮层-亚皮层协同状态）的维持概率与SRS评分呈负相关（r=-0.56，p=0.047）

#### （三）症状严重性与动态模式
- **高功能自闭症群体**：State3的持续时间与SRS评分呈正相关（r=0.32，p=0.047）
- **状态转换障碍**：自闭症女性退出State3的概率（2.68±1.45 vs. TD女性3.11±1.83）显著低于男性（p=0.008），提示女性可能通过抑制状态转换来维持功能整合

### 四、理论模型验证
研究验证了性别不一致模型（Gender Incoherence Model）的核心假设：
1. **极端男性脑模型（EMB）**：未在结果中得到支持，因自闭症女性未表现出男性化特征
2. **性别不一致模型（GI）**：杏仁核-前扣带回连接的性别反向变化（自闭症男性更波动，女性更稳定）与现有脑网络研究一致（Bejerot et al.,2012）
3. **女性保护效应（FPE）**：部分结果符合该模型预测，但需注意：
- 自闭症女性SRS得分显著高于男性（p=0.12）
- 症状控制后性别交互效应减弱（FDR校正后p=0.057）

### 五、机制解释与临床启示
#### （一）前额叶模块僵化
MFG.L作为执行控制的核心区域，其可变性下降可能通过以下路径影响行为：
1. **认知灵活性缺失**：模块切换频率降低导致任务转换困难
2. **多任务处理障碍**：前额叶与顶叶、颞叶的协同效率下降
3. **社会适应缺陷**：与ASD核心症状（社交沟通障碍）存在空间共现

#### （二）杏仁-前扣带回动态失衡
该连接的性别特异性波动提示：
- **男性组**：高波动性反映情绪调节异常（如情绪识别困难）
- **女性组**：低波动性对应" camouflaging "（社交伪装）现象
- **状态维持异常**：State3（全脑低同步状态）的快速退出可能关联行为僵化

#### （三）干预策略优化方向
1. **前额叶-皮层网络训练**：
- 开发基于动态功能连接的经颅磁刺激方案
- 设计模块切换模拟训练（如多任务认知训练）
2. **杏仁核-前扣带回调控**：
- 男性：情绪认知联合训练（如虚拟现实社交场景）
- 女性：抑制性神经反馈干预（降低过度自省）
3. **脑态动态监测**：
- 开发State3预警指标（如前额叶-顶叶连接强度）
- 建立动态脑态分类系统指导干预

### 六、研究局限与展望
1. **样本限制**：
- 自闭症女性占比仅25%（n=24），需扩大样本量
- TD对照组未进行严格症状排除（如焦虑症）
2. **方法学改进**：
- 延长扫描时间至10分钟（当前研究仅5分钟）
- 采用多模态数据（如fNIRS+EEG）
3. **未来方向**：
- 跨文化比较（当前数据来自美国样本）
- 基因-脑网络动态关联研究（结合全基因组数据）
- 长期追踪（当前为单时间点数据）

本研究首次通过动态功能连接揭示ASD的性别双特异性模式：前额叶模块僵化是共同特征，而杏仁核-前扣带回动态失衡则体现性别特异性。这提示在神经机制层面，男性更倾向情绪调节障碍，女性则面临社交功能维持压力。研究结果为建立分性别干预方案提供了神经影像学依据，建议临床实践中：
- 对男性：加强情绪认知训练与执行功能训练
- 对女性：优化社交支持策略与自我调节指导
- 共同干预重点：提升前额叶-皮层网络动态灵活性

该研究突破了传统静态连接分析的局限，为理解ASD的性别异质性提供了动态视角，其方法框架（模块可变性+连接可变性+状态动态）可扩展应用于其他精神疾病（如双相情感障碍、精神分裂症）的性别差异研究。