综述：起源识别复合体亚基1作为癌基因驱动因子和癌症治疗靶点的功能

《Hormones & Cancer》：Origin recognition complex subunit 1 functions as an oncogenic driver and therapeutic target in cancer

本综述系统阐述了ORC1（起源识别复合体亚基1）在DNA复制起始中的核心作用及其在多种癌症中的致癌机制。文章指出，ORC1通过激活Wnt、ERK/JNK等信号通路，抑制铁死亡（ferroptosis），并受非编码RNA（如XIST/miR-140-5p轴）和表观遗传（如m6A）修饰调控，是潜在的癌症生物标志物和治疗靶点。推荐相关领域研究者阅读，以深入了解DNA复制许可机制在肿瘤发生中的意义及靶向治疗策略。

　　

引言

精确的DNA复制是维持基因组稳定性的关键，起源识别复合体（ORC）作为复制起始的“守门员”发挥着核心作用。ORC1是ORC复合体的一个核心亚基，其在多种恶性肿瘤中过度表达，并与晚期疾病阶段和不良预后相关。近年来，ORC1在癌症中的功能和调控机制逐渐成为研究热点。

ORC1的分子结构和功能

人类ORC1基因位于染色体1p32.3。其蛋白包含多个功能结构域：BAH结构域（氨基酸44-170）、CDC6的C端翼状螺旋结构域（778-857）以及AAA+ ATP酶结构域（499-549）。BAH结构域能识别组蛋白修饰并特异性结合翻译后修饰的核小体，从而介导染色质锚定并决定复制起始位点。AAA+ ATP酶结构域则与CDC6相互作用，调控ORC1的分子内和分子间相互作用，控制其在细胞中的丰度。

ORC1的蛋白水平是DNA复制的一个主要调控点。ORC1通常在G₁期表达，在S期后被降解，确保复制许可仅发生在G₁期。在此期间，ORC1通过ATP依赖的机制结合染色质，并招募其他前复制复合体（pre-RC）组分，如CDC6、CDT1和MCM2-7，为S期的DNA合成奠定基础。

ORC1在癌症中的特异性机制

增殖与转移

在肺癌中，转录因子ETV4通过调控ORC1的转录水平促进DNA复制和肿瘤增殖。同时，ORC1能激活Wnt通路，促进肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制凋亡。ORC1还通过抑制PLCD1来促进肺癌细胞的增殖、迁移和上皮间质转化（EMT）。此外，IGF2BP1通过调控ORC1的m⁶A甲基化修饰增强其表达，从而促进细胞增殖。ORC1还能通过SLC7A11依赖的机制使肺癌细胞逃避铁死亡。

在宫颈癌中，长链非编码RNA XIST通过抑制miR-140-5p来增加ORC1的表达水平。高表达的ORC1一方面调控细胞周期促进癌细胞增殖，另一方面通过调节凋亡相关蛋白抑制凋亡通路。在胶质瘤中，ORC1表达激活ERK/JNK通路，促进增殖、抑制凋亡并增强迁移/侵袭能力，而ERK/JNK通路抑制剂可逆转这些促癌效应。

免疫调控

在肝癌中，miR-885-5p抑制ORC1表达，诱导细胞周期停滞和增殖停滞，同时增强肝癌对CDK4/6抑制剂的敏感性。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，组蛋白甲基转移酶EZH2通过调控ORC1表达促进肿瘤发展和耐药性，而EZH2抑制剂SHR2554可逆转此效应。研究还表明，ORC1表达与免疫细胞浸润水平密切相关，ORC1可能通过调节免疫细胞浸润（包括癌症相关成纤维细胞）来抑制抗肿瘤免疫，为免疫治疗提供了新靶点。

其他ORC亚基及整个ORC复合体的机制

ORC复合体由ORC1至ORC6六个亚基组成，各亚基在结构和功能上紧密协作。ORC2作为核心支架蛋白；ORC3与ORC2形成紧密异源二聚体，构成复合体的结构核心；ORC4是另一个关键的ATP结合亚基；ORC5有助于稳定复合体组装；ORC6则在复制起始和胞质分裂中均扮演重要角色。

研究表明，多种ORC亚基在癌症中存在异常表达，并通过干扰复制许可、破坏基因组稳定性来促进肿瘤发生。例如，在结直肠癌中，ORC6可通过p53依赖性途径增强化疗敏感性；在前列腺癌中，E2F1转录激活ORC6表达，进而促进PLK1表达，最终推动细胞周期进程。

结论与展望

作为DNA复制起始的关键调控因子，ORC1的失调表达广泛存在于各种癌症中，并通过多种机制驱动肿瘤进展。ORC1的表达受到非编码RNA和表观遗传修饰的精细调控，其表达水平与肿瘤病理分期和免疫细胞浸润水平相关，提示其在塑造肿瘤微环境中的潜在作用。

鉴于ORC1在DNA复制起始中的核心作用及其在癌症中的广泛失调，开发针对ORC1及其调控网络的特异性抑制剂，为癌症靶向治疗提供了一种极具前景的新策略。未来的研究应集中于开发特异性ORC1抑制剂，并探索其与免疫治疗和靶向疗法联用的协同潜力。