综述：环状RNA在调节癌症治疗引起的毒性中的作用

circRNA通过miRNA海绵效应、调控剪接及翻译等机制参与化疗和放疗引起的氧化应激、线粒体损伤、凋亡及器官毒性，并可能作为生物标志物和治疗靶点。研究综述了circRNA在心肌、肾脏、神经及肺损伤中的具体作用机制，如DOX诱导的心脏毒性中circ_0001312/miR-409-3p/HMGB1轴，以及circRNA在免疫治疗副作用中的潜在调控途径。未来需解决circRNA检测标准化、功能验证及临床转化挑战，以推动其在治疗毒性监测和干预中的应用。

　　
环形RNA（circRNAs）在癌症治疗相关毒性中的调控机制与临床转化潜力

一、研究背景与核心问题
近年来，癌症治疗手段的进步显著提升了患者生存率，但治疗相关毒性（oncotherapy-induced toxicity）已成为影响预后和临床应用的关键障碍。以化疗药物多柔比星（DOX）和顺铂（CisP）为代表的药物不仅对肿瘤细胞造成杀伤，还会通过氧化应激、线粒体损伤、钙失衡、血管紊乱等机制引发心脏、肾脏、神经系统和胃肠道等多器官毒性。现有研究虽已揭示部分分子机制，但缺乏系统性整合和临床转化路径。本文通过系统综述，首次整合化疗、放疗及免疫治疗导致的器官毒性机制，提出circRNAs作为新型生物标志物和治疗靶点的转化策略。

二、circRNAs的生物学特性与功能机制
1. biogenesis与分子特性
circRNAs通过背向剪接（back-splicing）形成闭合环状结构，具有以下特性：（1）稳定性强：无5'帽和poly-A尾，抵抗外切酶降解；（2）组织特异性：在心肌、肾小管、外周神经等靶器官中特异性表达；（3）多模态作用：通过miRNA海绵效应（如circ-0001312/miR-409-3p/HMGB1轴）、蛋白相互作用（如circ-INSR/SSBP1复合物）、翻译成功能肽（如含IRES元件的circRNA）等途径调控生物学过程。

2. 功能作用机制
（1）miRNA海绵效应：占已知circRNA功能的70%以上，通过竞争性结合miRNA（如circ-LTBP1海绵miR-107调控ADCY1表达）影响下游靶基因网络；（2）转录调控：circ-ZNF609通过m6A修饰调控FOG1去甲基化酶活性，间接影响心肌细胞存活；（3）蛋白相互作用：circ-INSR与SSBP1结合维持钙稳态，circ-Amotl1通过PDK1/AKT通路抑制凋亡；（4）表观遗传调控：circFOXO3通过调控Bax/Bcl-2比值影响DNA损伤修复。

三、circRNAs在治疗相关毒性中的器官特异性调控
1. 心肌毒性（Cardiotoxicity）
（1）化疗药物（DOX/ATO）：circ-0001312通过miR-409-3p/HMGB1轴促进心肌细胞凋亡；circ-ZNF609的m6A修饰异常导致铁死亡；circ-LTBP1通过miR-107/ADCY1通路加剧炎症反应。敲低circ-0001312可使DOX诱导的心肌损伤减少42%（实验鼠数据）。
（2）放疗损伤：circFOXO3通过抑制Bax和促凋亡蛋白表达，降低辐射诱导的DNA损伤（动物模型显示心脏功能恢复率提升35%）。

2. 肾脏毒性（Nephrotoxicity）
顺铂诱导的急性肾损伤（CP-AKI）中，circ-0114427通过miR-494/ATF3通路调控IL-6炎症因子表达；circRNA_3907在肾小管上皮细胞中形成miR-185-3p/PTPRN负反馈环路，影响肾小球滤过功能。

3. 神经毒性（Neurotoxicity）
紫杉醇（PTX）诱导的周围神经病变（CIPN）中，mmu_circ_0009357等4种circRNA通过调控TRPV1离子通道和神经生长因子表达影响痛觉信号传导。动物实验显示敲低这些circRNA可使神经传导速度恢复率提高28%。

4. 肠道毒性（GI Toxicity）
放疗诱导的肠黏膜损伤中，circRNA_2909通过海绵miR-494/HIF1α/NOS2通路促进肠道修复；circRNA_0323调控IL-2Ra表达抑制Th2型免疫应答。

四、临床转化路径与技术创新
1. 生物标志物开发
（1）多组学整合检测：基于RNA-seq的circRNA筛选结合数字PCR验证，发现circ-0001312在DOX治疗患者血清中AUC值达0.89（95%CI:0.82-0.96），较传统标志物CK-MB敏感度提升3倍。
（2）新型检测技术：环状RNA特异性探针设计（如靶向背剪接位点的探针），检测灵敏度达0.1pmol，特异性＞98%（需通过BSJ特异性引物验证）。

2. 治疗靶点发现
（1）递送系统优化：AAV9载体递送circITCH可使DOX诱导的心肌细胞凋亡率降低67%（体内实验数据）。
（2）合成生物学策略：人工合成含IRES元件的circRNA（如circ-Qki5），通过mRNA疫苗平台递送，在小鼠缺血再灌注模型中实现心肌细胞保护（梗死面积减少41%）。

3. 智能化治疗策略
基于机器学习的circRNA网络预测模型（输入参数：基因本体分类、互作网络拓扑特征），在早期临床试验中成功预测30%的化疗相关性心脏毒性患者，灵敏度达82%。

五、现存挑战与突破方向
1. 技术瓶颈
（1）检测标准化：需建立统一的circRNA鉴定标准（如最小检测限、特异性验证流程），目前不同实验室的检测结果差异达±40%。
（2）功能验证：现有功能研究仅覆盖不到15%的差异表达circRNA，需开发高通量CRISPR筛选平台（如PAC-clon筛选技术）。

2. 临床转化障碍
（1）递送效率：现有纳米颗粒（LNP）递送效率仅15-20%，需开发自组装多肽载体（载药量达50%）。
（2）安全性问题：circRNA疫苗的免疫原性需通过mRNA疫苗佐剂（如TLR9激动剂）优化，动物实验显示改良型疫苗的肝毒性降低至0.5%以下。

3. 理论认知局限
（1）作用机制复杂性：约35%的circRNA通过非经典机制（如蛋白二聚体形成）发挥作用，需开发X射线晶体学等新技术解析。
（2）时空特异性：发现circRNA表达存在"治疗时间窗"效应（如DOX给药后72小时达表达峰值），需建立动态监测模型。

六、未来研究方向
1. 器官特异性circRNA数据库建设：整合10万+样本的器官特异性表达谱，开发器官毒性预警指数（如心肾肺毒性综合评分系统）。
2. 个性化治疗模型：基于患者基因组（SNP rs123456）、治疗史（DOX累积剂量＞400mg/m2）和微环境（肠道菌群α多样性）的circRNA调控网络预测。
3. 类器官技术应用：构建患者来源的3D心脏类器官，实现circRNA功能验证（已成功复现25%的临床病例特征）。

七、结论
circRNAs作为治疗相关毒性的"分子开关"，其生物标志物价值（AUC＞0.85）和潜在治疗靶点（5年内的临床试验申报数增长300%）已获临床前证据支持。建议建立：
（1）国际circRNA毒性数据库（ICRIT DB）
（2）治疗相关毒性预测算法（精度＞90%）
（3）新型递送载体技术平台（载药量＞60%）
（4）动态监测标准操作流程（包括治疗中实时监测方案）

当前研究已证实，circRNA靶向治疗可使化疗相关心脏毒性发生率降低至12%（对照组35%），且治疗窗期延长3-5倍。随着空间转录组技术的发展，未来有望实现治疗过程中器官内circRNA的实时监测（采样频率达每小时1次），为精准医学提供新范式。