铜催化1-炔基吲哚的轴选择性氢芳基化：非贵金属π-酸催化构建C-N轴手性骨架新策略

《Nature Communications》：Copper-catalyzed atroposelective hydroarylation of 1-alkynylindoles

本文针对贵金属催化剂在π-酸催化炔烃不对称氢芳基化中的局限性，开发了铜催化1-炔基吲哚与(杂)芳烃的分子内轴选择性氢芳基化反应。该反应以优异收率(最高99%)和良好至优异的对映选择性(最高97% ee)构建了C-N轴手性咔唑基和菲咯啉基吲哚骨架，实现了非贵金属催化炔烃π-酸不对称氢芳基化的突破，为轴手性功能分子的合成提供了原子经济性新途径。

　　

在有机合成化学领域，催化不对称氢芳基化反应是构建轴手性、螺旋手性和平面手性分子的重要策略。其中，π-酸催化途径因其无需预官能化芳基试剂、原子经济性高等优势而备受关注。然而，该策略长期以来面临两大挑战：一是必须使用钯、金等贵金属催化剂，成本高昂且存在潜在毒性；二是仅限于缺电子炔烃的转化，对富电子炔烃的适用性极为有限。这些局限性严重制约了π-酸催化不对称氢芳基化反应的发展和应用。

针对这一科学难题，厦门大学周波课题组聚焦于一类特殊炔烃——1-炔基吲哚。这类分子作为极化炔烃的重要代表，近年来在不对称转化中展现出巨大潜力，但现有方法仍依赖贵金属催化剂或导向基团策略。基于课题组在炔酰胺不对称转化方面的深厚积累，研究人员创新性地提出将铜催化剂与π-酸催化策略相结合，实现1-炔基吲哚的分子内轴选择性氢芳基化反应。

本研究成功开发了一种铜催化体系，使用Cu(CH₃CN)₄PF₆作为催化剂，并通过对双膦、双噁唑啉(BOX)及侧臂修饰双噁唑啉(SaBOX)等手性配体的系统筛选，最终确定含有3,4,5-三甲氧苯基侧臂的L14配体为最优选择。在-10°C的DCE溶剂中，该催化体系能够高效实现吲哚型亲核试剂的分子内环化，以98%收率和96% ee获得C-N轴手性咔唑基吲哚2a。进一步将底物拓展至更具挑战性的苯环型亲核试剂时，选用L12配体在40°C条件下可实现3,5-二乙氧基苯取代1-炔基吲哚的不对称环化，以近定量收率和91% ee得到轴手性菲咯啉吲哚4a。

研究人员通过单晶X射线衍射分析确定了产物2a和4h的绝对构型，为反应机理研究提供了结构基础。在底物适用性研究中，系统考察了磺酰基、酯基、膦氧基等不同保护基，以及甲基、甲氧基、卤素等电子效应和位置效应对反应的影响。结果表明，该策略对各类取代基均展现良好耐受性，收率高达90-99%，对映选择性达83-97% ee。特别值得关注的是，该方法可成功拓展至1-炔基吡咯底物，进一步证明了其普适性。

在合成应用方面，克级规模实验验证了反应的实用性，2e和2f分别以95%和92%收率获得，且对映选择性保持优异。通过对产物2e的衍生化研究，成功构建了轴手性羧酸、Boc保护胺、脲衍生物、醇、醛和叠氮化合物等一系列功能分子。尤为重要的是，将产物2f中的膦氧基还原后得到的轴手性膦10，可作为手性配体应用于钯催化rac-1,3-二苯基烯丙基乙酸酯11与吲哚12的不对称烯丙基芳基化反应，以60%收率和65% ee获得芳基化产物13，展示了其在不对称催化中的应用潜力。

研究人员还系统考察了所得轴手性分子的光物理和手性光学性质。紫外-可见吸收光谱显示，咔唑基吲哚2系列的最大吸收峰位于285 nm附近，而菲咯啉吲哚4系列的最大吸收峰在236-246 nm范围内。荧光光谱研究表明，咔唑基吲哚的最大发射峰位于455-474 nm，咔唑基吡咯2u为365 nm，菲咯啉吲哚4系列则在370 nm附近。圆二色(CD)光谱证实了2a和4a对映体的镜像对称关系，这些独特的光学性质为功能材料开发提供了新思路。

基于实验结果和课题组前期研究，作者提出了合理的反应机理：首先，1-炔基吲哚1a与手性铜催化剂配位形成中间体A；随后，配位炔烃发生金属化生成铜络合的酮亚胺盐中间体B，触发区域选择性环化形成轴手性亚胺离子中间体C；最后，通过芳构化和质子解金属化过程，释放目标产物C-N轴手性咔唑基吲哚2a，并再生铜催化剂。

该研究首次实现了非贵金属催化的炔烃π-酸不对称氢芳基化反应，突破了传统方法对贵金属催化剂和缺电子炔烃的依赖。通过原子经济性途径高效构建了C-N轴手性咔唑基和菲咯啉吲哚骨架，为轴手性功能分子的合成提供了新策略。合成转化、手性配体应用以及光电性质研究等多方面证据，充分展示了该方法在不对称催化、材料科学等领域的应用前景。这一创新性工作不仅拓展了π-酸催化反应的研究边界，也为非贵金属催化体系的设计开发提供了重要借鉴。