阿巴西普在日本中疾病活动度类风湿关节炎患者中的5年治疗持续性与年龄分层安全性：ORIGAMI研究结果分析

《Modern Rheumatology》：Factors associated with treatment discontinuation and age-stratified safety of abatacept in Japanese patients with rheumatoid arthritis: 5-year results of the ORIGAMI study

本研究针对需长期用药的类风湿关节炎(RA)，探讨了作为一线生物制剂阿巴西普(abatacept)的5年治疗持续性与安全性。通过对日本多中心前瞻性ORIGAMI研究中279例生物制剂初治中疾病活动度(MDA)RA患者数据分析，发现抗瓜氨酸肽抗体(ACPA)阳性与高龄可降低因疗效不足导致的停药风险，而合并症会增加不良事件(AE)导致的停药风险。安全性方面，AE发生率随时间稳定或下降，各年龄组(<65/≥65-<75/≥75岁)安全性相当。研究为阿巴西普长期应用提供了重要循证依据。

　　

随着人口老龄化进程加速，类风湿关节炎(RA)患者的平均年龄呈现持续增长趋势。这一现象不仅在全球范围内普遍存在，在日本尤为显著。RA作为一种慢性自身免疫性疾病，需要长期甚至终身用药管理，因此选择一线治疗药物时，安全性、耐受性和持续有效性成为临床决策的关键考量。然而，老年RA患者往往伴随着日常活动能力下降和器官功能减退，这使得他们对药物相关不良事件的易感性增加。特别是使用生物和靶向合成改善病情抗风湿药(b/tsDMARDs)时，感染风险显著升高，同时RA患者本身发生某些恶性肿瘤(如淋巴瘤)的风险也较普通人群更高。

在这样的临床背景下，确定哪些患者可能因不良事件增加治疗中断风险，对于RA的长期管理具有重要意义。阿巴西普作为一种选择性T细胞共刺激调节剂，已在RA治疗中展现出良好疗效，但其长期治疗特别是作为一线生物制剂在日本中疾病活动度RA患者中的真实世界数据仍有限。ORIGAMI研究正是为了填补这一空白而开展的多中心前瞻性观察研究，最新发表的5年随访结果发表于《Modern Rheumatology》，为临床实践提供了宝贵证据。

研究方法上，ORIGAMI研究在日本64个中心纳入了325例生物DMARD初治、中疾病活动度(SDAI>11-≤26)的RA患者，前瞻性观察皮下注射阿巴西普作为初始生物制剂的长期疗效和安全性。研究采用Fine-Gray回归模型分析治疗中断相关因素，通过累积发生率函数评估因疗效不足和不良事件导致的停药风险，并按年龄分层(<65岁、≥65-<75岁、≥75岁)比较安全性差异。有效性评估包括SDAI和日本健康评估问卷(J-HAQ)随时间变化，并与IORRA登记系统中传统合成DMARD(csDMARD)治疗的历史对照组进行参照比较。

治疗持续性分析显示，5年累计因疗效不足和不良事件导致的停药发生率分别为0.210和0.266，且从第2年起无明显增加。多因素分析发现，年龄每增加一岁，因疗效不足停药风险降低3%(亚分布风险比[sHR] 0.970)；ACPA阳性患者因疗效不足停药风险显著低于阴性患者(sHR 0.284)。相反，合并症的存在使因不良事件停药风险增加2.3倍(sHR 3.287)。

安全性方面，5年观察期间共记录601例不良事件，发生率为83.1/100患者年，严重不良事件发生率为14.8/100患者年。不良事件发生率在治疗第一年最高，随后逐年稳定或下降。特别关注的感染需住院、恶性肿瘤和导致停药的不良事件发生率分别为1.7、1.8和7.8/100患者年，且随时间推移保持稳定或下降趋势。

按系统器官分类分析显示，"感染和侵染"类不良事件最常见(22.2/100患者年)，其次为"胃肠道疾病"(8.7/100患者年)和"皮肤及皮下组织疾病"(6.0/100患者年)。各年龄组安全性分析表明，≥75岁患者中"损伤、中毒和操作并发症"发生率较高(7.1/100患者年)，主要源于骨折、跌倒和挫伤增加。恶性肿瘤发生率随年龄增长而升高(<65岁：1.1；≥65-<75岁：2.8；≥75岁：3.9/100患者年)，但与日本普通人群年龄相关风险一致。

有效性评估显示，阿巴西普治疗6个月内SDAI和J-HAQ即显著改善，并持续维持5年。与csDMARD历史对照组相比，阿巴西普组在J-HAQ改善方面优势更为明显。继续治疗的患者中，从第1年起大多数达到SDAI缓解或低疾病活动度。

伴随用药分析发现，联合使用csDMARD的患者比例从基线86.9%降至5年时72.7%，其中甲氨蝶呤(MTX)使用率从55.4%降至34.1%，糖皮质激素从48.3%降至23.9%，而阿巴西普单药治疗比例从6.0%升至20.5%。

研究结论表明，ACPA阳性状态和高龄是阿巴西普长期治疗持续性的有利预测因素，而合并症增加因不良事件停药风险。阿巴西普在5年治疗期内安全性良好，不良事件发生率稳定或下降，各年龄组间安全性特征基本一致。ORIGAMI研究的5年结果为阿巴西普作为生物制剂初治中疾病活动度RA患者的一线长期治疗选择提供了真实世界证据支持，特别对老年RA患者的治疗决策具有重要指导价值。

该研究的创新性在于首次在长期随访(5年)中分别分析了影响阿巴西普因疗效不足和不良事件停药的因素，并对≥75岁高龄患者进行了详细评估。研究结果有助于临床医生识别可能从阿巴西普长期治疗中获益的患者群体，优化个体化治疗策略。尽管存在缺乏平行对照组、样本量随时间减少等局限性，但作为反映日本临床实践的多中心研究，其结果为RA长期管理提供了重要参考。