内侧颞叶中嗅内皮层与嗅周皮层在情景记忆提取中的互补作用：整合与分化的平衡机制

《iScience》：Complementary roles of the human perirhinal and the entorhinal cortex in the hippocampal retrieval of episodic memory

本研究针对情景记忆如何平衡关联整合与事件特异性这一关键问题，通过虚拟导航范式和fMRI模式相似性分析，揭示了人脑内侧颞叶（MTL）亚区在记忆提取中的互补角色。研究发现，嗅内皮层（EC）通过整合相同空间背景下的记忆促进泛化，而嗅周皮层（PrC）则通过区分相似对象保障特异性，且海马CA3/DG的整合通过EC介导影响记忆表现。该成果发表于《iScience》，为理解MTL记忆组织机制提供了新视角。

　　

当我们回忆过去时，大脑不仅能提取出特定事件的独特细节（比如上周三午餐吃了什么），还能将共享同一背景的多个事件整合成一个连贯的整体（比如记住那家餐厅里所有见过的装饰）。这种既保持特异性又实现泛化的能力，是情景记忆系统的核心特征，其神经基础主要依赖于内侧颞叶（Medial Temporal Lobe, MTL）的协同工作。然而，MTL内的不同亚区——如海马体（Hippocampus, HP）、嗅内皮层（Entorhinal Cortex, EC）、嗅周皮层（Perirhinal Cortex, PrC）和海马旁皮层（Parahippocampal Cortex, PhC）——是如何通过互补的计算机制来支持这一平衡的，尤其是它们在记忆提取（retrieval）阶段的具体分工和相互作用，尚不完全清楚。传统模型认为，PrC主要负责处理物体信息（“是什么”），而PhC则更专注于空间背景信息（“在哪里”），两者信息在EC汇合后输入海马进行绑定。但近年来的证据表明，空间信息可能在更早的皮层阶段（如PrC）就已参与对象表征，并且海马的输出也会反馈影响皮层活动。为了深入探究在记忆提取过程中，MTL各亚区如何表征依赖于背景的记忆，并如何协调整合（integration）与分化（differentiation）过程，由首尔国立大学（Seoul National University）的Ji Sun Kim、Jae-Min Seol、Choong-Hee Lee、Inah Lee和Sang Ah Lee组成的研究团队开展了一项研究。

研究人员设计了一项巧妙的虚拟现实（Virtual Reality, VR）实验。参与者需要在连续两天内完成学习与测试。第一天，他们在虚拟的十字迷宫中探索四个外观完全相同的建筑（Building），每个建筑内有四个角落（Corner），每个角落放置了五个不同的日常物体。迷宫周围有远距离的地标（如山、湖）来帮助区分不同的建筑。参与者需要学习每个物体与哪个建筑相关联。第二天，他们在功能性磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）扫描仪内进行记忆提取任务。任务分为几个阶段：首先，在物体提示（object-cueing）阶段，屏幕上单独呈现一个物体，参与者只需观看并确认；紧接着，在物体-位置反应（object-place response）阶段，参与者被传送到迷宫中心，需要通过旋转视角找到并选择与该物体相关联的建筑；最后，在空间导航（spatial navigation）阶段，他们需要实际驾驶到刚才选择的建筑。这种设计使得研究人员能够分离记忆提取的不同认知过程，并利用fMRI的高空间分辨率，重点分析MTL亚区的神经活动模式。

研究团队采用的多体素模式相似性分析（multi-voxel pattern similarity analysis）是其关键技术创新。通过计算不同试验之间神经激活模式的相似性，他们可以量化“背景重现”（context reinstatement）和“记忆整合”的程度。例如，如果与同一建筑相关的两个物体在某个脑区（如EC）诱发的神经模式比其他物体更相似，就说明该脑区整合了共享同一背景的记忆。

为了回答这些问题，研究人员主要运用了以下关键技术方法：1）虚拟现实导航范式，用于精确控制空间背景和学习对象-位置关联；2）高分辨率功能磁共振成像（fMRI），针对内侧颞叶（MTL）进行优化扫描，以获取各亚区的神经活动数据；3）多体素模式相似性分析，用于量化神经表征的相似性，评估背景重现和记忆整合；4）基于解剖学的感兴趣区（ROI）分析，精确界定海马亚区（CA1, CA3/DG）、嗅内皮层（EC）、嗅周皮层（PrC）和海马旁皮层（PhC）等区域；5）中介分析（mediation analysis），用于检验脑区间的因果影响路径；6）功能连接性分析（functional connectivity analysis），评估脑区之间的协同活动。研究对象为22名健康年轻成年人。

成功学习物体-位置配对关联

所有参与者都成功学习了物体与建筑的关联，在第二天的记忆提取任务中，其正确率显著高于随机水平，确保了后续神经数据分析的有效性。

记忆提取期间内侧颞叶中任务相关背景的重现

分析发现，在物体提示阶段和物体-位置反应阶段，所有MTL区域（包括PrC、PhC、EC、CA1和CA3/DG）都表现出显著的正向背景重现分数。这意味着，当参与者看到物体时，即使还没有进入虚拟环境，他们的大脑已经重新激活了与该物体相关的建筑背景表征。这种重现是任务特异的，因为在作为控制区的视觉皮层（如外侧枕叶和楔叶）中没有观察到类似效应。

记忆整合仅发生在任务相关的空间背景中

研究人员进一步计算了“整合指数”（integration index），即同一建筑内物体对的神经模式相似性与不同建筑物体对相似性之差。

在物体提示阶段，只有PhC表现出边缘显著的正面整合指数。而在物体-位置反应阶段（参与者主动检索物体-位置关联时），所有MTL区域都表现出显著的正整合指数。更重要的是，这种整合效应只针对任务相关的背景（建筑），而对于任务无关的背景（同一建筑内的不同角落），整合效应要弱得多，甚至在PrC和CA3/DG中，共享同一角落的物体对表现出显著的负整合指数（即分化），表明这些区域在区分同一空间内的不同物体。

嗅周皮层和嗅内皮层中与更好记忆表现相关的相反模式

这是本研究最核心的发现之一。在物体提示阶段，记忆表现与不同脑区的整合指数呈现出截然相反的关系。在左侧PrC，更好的记忆表现与更低的整合指数（即更强的分化）相关（r = -0.485, p = 0.022）。相反，在EC，更好的记忆表现与更高的整合指数（即更强的整合）相关（r = 0.491, p = 0.020）。这表明，PrC通过细化对象表征来减少记忆混淆，而EC则通过整合共享背景来促进记忆的重构。此外，PrC和EC整合指数的差异（对比分数）与记忆表现呈正相关（r = 0.4484, p = 0.026），并且这两个区域之间的功能连接性（functional connectivity）越低，记忆表现越好（r = -0.483, p = 0.023），强有力地证明了PrC和EC在情景记忆提取中扮演着互补且相反的角色。

嗅内皮层介导海马背景整合对记忆提取的影响

研究人员进一步探索了海马亚区与旁海马皮层的相互作用。他们发现，CA3/DG的整合指数与EC的整合指数显著正相关（r = 0.482, p = 0.023）。更重要的是，中介分析揭示了一个关键路径：CA3/DG的背景整合促进了EC的整合（路径a: β = 0.355, p = 0.038），而EC的整合进而预测了更好的记忆表现（路径b: β = 20.77, p = 0.004），导致CA3/DG通过EC对记忆检索产生显著的间接效应（a x b: β = 7.216, p = 0.010）。这一发现挑战了传统的“皮层驱动海马”模型，表明在记忆提取过程中，海马（特别是CA3/DG）的关联性记忆表征可以通过反馈通路影响上游的EC，从而支持成功的记忆提取。

本研究通过精细的实验设计和分析，揭示了人脑内侧颞叶在组织情景记忆时的一个核心机制：嗅周皮层（PrC）和嗅内皮层（EC）通过互补且相反的功能——PrC偏向于对象特异性分化，而EC偏向于背景相关性整合——共同支持了记忆提取中泛化与特异性的平衡。尤为重要的是，研究发现海马CA3/DG的整合作用通过EC介导来影响行为表现，提示了一个海马到皮层的反馈机制在记忆提取中至关重要。这些发现不仅延伸了现有的MTL计算模型（如绑定项目与背景模型，BIC），强调了分布式功能特化以及海马-皮层交互的重要性，而且为理解健康与疾病状态下（如阿尔茨海默病早期常累及MTL）的记忆障碍提供了新的神经基础。该研究发表于《iScience》杂志，深化了我们对人类情景记忆神经机制的理解。