个体间疼痛敏感性的皮质脊髓功能连接标志物：一项多队列验证研究

《Nature Communications》：A corticospinal signature for interindividual pain sensitivity

本研究针对传统脑成像模型忽略脊髓在疼痛调控中关键作用这一局限，开发了基于全脑-脊髓同步fMRI的机器学习模型（CSps）。该模型通过静息态功能连接成功预测健康个体热痛阈值（r=0.71），在独立验证队列（n=723）和临床患者（n=46）中保持显著预测力，且经TMS干预证实M1-C4腹角连接与疼痛感知存在因果关联（r=0.55），为疼痛生物标志物开发提供了新范式。

　　

疼痛作为一种高度主观的感受，其个体差异一直是神经科学领域的核心难题。传统研究多聚焦于大脑的疼痛处理机制，然而越来越多的证据表明，脊髓作为疼痛信号传递和调制的第一道关卡，在个体疼痛敏感性差异中扮演着关键角色。尽管功能磁共振成像（fMRI）技术已成功绘制出大脑的疼痛相关网络，但将脊髓纳入整体疼痛通路的研究仍属空白。这种“大脑中心主义”的研究范式，限制了对疼痛全神经轴机制的理解，也阻碍了精准疼痛生物标志物的开发。

针对这一挑战，来自中国科学院心理研究所、首都医科大学附属北京天坛医院等机构的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新研究成果。该研究首次构建了覆盖全脑-脑干-脊髓的皮质脊髓疼痛敏感性标志物（Corticospinal Pain Sensitivity Signature, CSps），通过多中心验证和神经调控干预，证实了该标志物在预测个体疼痛敏感性和临床疼痛中的可靠性与特异性。

研究团队采用同步采集脑-脊髓fMRI的技术，结合机器学习方法，对来自8个数据集的769名参与者（包括健康人群和慢性疼痛患者）进行了系统分析。关键技术方法包括：采用改良的同步多波段EPI序列实现全脑与颈髓（C1-C7）BOLD信号同步采集；基于MIST脑图谱和PAM50脊髓模板定义139个感兴趣区（ROIs）；使用偏相关计算功能连接性；通过弹性网络回归（Elastic Net）构建预测模型；利用经颅磁刺激（rTMS）进行因果性验证。

开发皮质脊髓疼痛敏感性标志物

研究首先在数据集1（n=54）中建立了CSps模型。该模型基于139个脑-脊髓区域的静息态功能连接，通过弹性网络回归预测个体的热痛阈值。经过留一交叉验证（LOOCV）和网格搜索优化参数后，CSps在训练集上表现出色，预测值与实际值之间的Pearson相关性达到0.71（p<0.0001），解释方差为44%，平均绝对误差（MAE）为0.57。

CSps的外部验证

为检验模型的泛化能力，研究团队在两个独立数据集上进行了验证。数据集2（n=35）作为测试-重测数据集，CSps预测值与实际值的相关性为0.52（p=0.0003）。更重要的是，在完全独立的数据集3（n=36）中，模型仍保持0.45的相关性（p=0.003），证明其具有良好的泛化性能。

CSps的疼痛特异性

为确保模型特异性，研究人员检验了CSps预测值与人口学因素（年龄、性别等）和疼痛相关心理特质（疼痛灾难化量表等）的关系，结果均无显著相关性。在任务态fMRI数据集4（n=38）中，CSps能有效区分热痛与冷感觉（准确率73%，p=0.005），证实了其对疼痛处理的特异性。

CSps的预测权重解读

模型包含29个非零功能连接（16个正向，13个负向）。最重要的正向预测连接位于初级运动皮层（M1）-辅助运动区（SMA）与C4腹角之间，构成了脑-脊髓垂直整合轴。负向权重则涉及后扣带皮层（PCC）、前额叶等区域的连接。值得注意的是，约50%的预测方差可由前6个最强连接解释。

皮质脊髓连接特征的重要性

通过五种对比模型（仅脑、仅脊髓、分段、断开连接和仅连接模型）的系统比较，发现完整CSps模型的解释方差（22%）显著优于其他模型（3%-9%），证明脑-脊髓整合连接对预测性能至关重要。

CSps的临床应用价值

在糖尿病慢性疼痛患者（数据集5，n=22）中，CSps成功预测了简版McGill疼痛问卷（SF-MPQ）得分（r=0.49，p=0.009）。在带状疱疹相关疼痛患者（数据集6，n=24）中，对数字评分法（NRS）的预测相关性达0.64（p=0.0009）。合并分析显示，CSps在跨病种临床疼痛预测中保持稳健性能（r=0.56，p<0.001）。

模型比较

与仅基于脑连接的静息态疼痛敏感网络（RPN）相比，CSps在多个数据集上均表现出更优的预测性能。即使去除脊髓相关权重后的脑版CSps（bCSps），在大规模脑成像数据集（n=462）中仍显著优于RPN。

CSps对rTMS诱导疼痛变化的敏感性

通过10Hz重复经颅磁刺激（rTMS）干预实验（数据集7，n=58），发现M1刺激组中CSps评分变化与疼痛感知变化显著相关（r=0.55，p=0.002），而假刺激组无此效应。同时，rTMS显著降低了M1-脊髓C4腹角的功能连接变化，证实了该通路在疼痛调控中的因果作用。

研究结论表明，CSps模型首次实现了从大脑皮层到脊髓的多层次疼痛敏感性预测，突破了传统脑成像模型的局限。该标志物不仅为理解疼痛个体差异的神经机制提供了新视角，也为疼痛的客观评估和神经调控治疗提供了潜在生物标志物。特别值得注意的是，M1-脊髓通路的发现为经颅磁刺激等神经调控技术的镇痛机制提供了直接证据，支持了皮质脊髓耦合在疼痛感知中的关键作用。

这项研究的创新之处在于将研究视野从大脑扩展到全神经轴，通过严谨的多中心验证和因果干预实验，建立了首个具有临床转化潜力的皮质脊髓疼痛生物标志物。未来研究可进一步探索该标志物在个性化疼痛管理和大规模临床场景中的应用，深化对脊髓通路在中枢痛觉处理中贡献的理解。