AT生物分期、血浆生物标志物与认知轨迹在多样化痴呆综合征中的整合分析

《Scientific Reports》：Integrative analysis of AT classification, plasma biomarkers, and cognitive trajectories across diverse dementia syndromes

本研究针对阿尔茨海默病相关认知障碍（ADCI）、皮质下血管性认知障碍（SVCI）和额颞叶痴呆（FTD）患者，通过整合Aβ/tau（AT）PET生物分期、血浆生物标志物（p-tau217/GFAP/NfL）和纵向认知轨迹（MMSE）数据，揭示了不同痴呆类型在相同AT分期下存在显著的临床阶段异质性、血浆生物标志物特征差异及认知衰退速率分化，强调了非AD病理在痴呆进展中的独立作用，为精准诊断和疾病分型提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病导致的痴呆综合征已成为重大公共卫生挑战。其中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最常见的痴呆类型，其典型病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结。近年来，AD生物标志物研究取得突破性进展，特别是Aβ和tau正电子发射断层扫描（PET）成像技术的应用，使得在活体内对AD病理进行生物学分期（即AT分类：Aβ阳性与否为A+/-，tau阳性与否为T+/-）成为可能，这为在临床症状出现前识别疾病进程提供了窗口。然而，痴呆病因复杂多样，除AD外，皮质下血管性认知障碍（Subcortical Vascular Cognitive Impairment, SVCI）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）也是重要的痴呆类型。这些非AD痴呆常常与AD病理共存，但其在AD生物分期框架下的特征、相应的血浆生物标志物表达谱以及长期认知轨迹有何异同，目前尚不清晰。理解不同痴呆类型在相同AD生物背景下的差异，对于揭示其独特的病理生理机制、实现精准诊断、预后判断以及开发针对性治疗策略至关重要。

为了回答上述问题，由Jihwan Yun、Min Young Chun、Hyemin Jang、Sang Won Seo等领衔的研究团队，在《Scientific Reports》上发表了题为“Integrative analysis of AT classification, plasma biomarkers, and cognitive trajectories across diverse dementia syndromes”的研究论文。该研究整合了AT生物分期、多种血浆生物标志物和长期纵向认知评估数据，对AD相关认知障碍（ADCI）、SVCI和FTD进行了系统性的比较分析。

本研究主要依托韩国克服痴呆与加速痴呆研究登记（K-ROAD）项目的子研究队列，共纳入275名参与者，包括42名认知未受损者（Cognitively Unimpaired, CU）、132名ADCI患者、73名SVCI患者和28名FTD患者。关键实验技术包括：利用¹⁸F-florbetaben或¹⁸F-flutemetamol进行Aβ PET成像以及¹⁸F-flortaucipir进行tau PET成像，以确定AT生物分期（A-T-, A+T-, A+T+）；通过免疫分析检测血浆生物标志物磷酸化tau217（p-tau217）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）；采用韩国版简易精神状态检查（MMSE）进行纵向认知评估（平均随访6.09年）；并运用线性混合效应模型等统计方法分析认知轨迹。

AT生物分期与临床分期的分布特征

研究首先通过热图直观展示了不同诊断组（CU, ADCI, SVCI, FTD）中AT生物分期（A-T-, A+T-, A+T+）与临床分期（CU, 轻度认知障碍[MCI], 痴呆）的分布情况。结果显示，与ADCI患者相比，在相同的AT分期下，SVCI和FTD患者往往处于更晚期的临床阶段。特别是在A-T-（即无明显AD病理）阶段，FTD患者已经表现出较高比例的痴呆诊断，这表明非AD病理（如FTD相关的tau蛋白病或TDP-43蛋白病）本身足以导致严重的认知衰退，而SVCI患者在该阶段也出现了明显的认知损害，提示血管性病理的独立影响。

相同AT分期下Aβ和tau PET摄取的诊断间比较

在A-T-阶段，各诊断组间的全球Aβ负荷（以区域直接比较Centiloid, rdcCL衡量）和内侧颞叶tau摄取（标准化摄取值比, SUVR）无显著差异。在A+T-阶段，各组间的Aβ和tau摄取亦相似。然而，在A+T+阶段，尽管ADCI和SVCI患者均被归类于此期，但ADCI患者在颞叶meta-区域和颞叶新皮质区域的tau PET摄取显著高于SVCI患者，提示在相同的A+T+生物分期下，ADCI患者的tau病理负担可能更重。

各诊断组内不同AT分期的血浆生物标志物特征

在CU和ADCI组中，血浆p-tau217水平随着AT分期的进展（从A-T-到A+T-再到A+T+）而逐步显著升高，显示出其对AD病理的良好响应性。在SVCI组中，p-tau217在A+T-期较A-T-期升高，但在A+T+期与A+T-期间无进一步显著差异。血浆GFAP水平在ADCI组中，A+T-和A+T+期均显著高于A-T-期，表明其与Aβ病理相关的神经炎症有关；而在CU和SVCI组中，GFAP水平在不同AT分期间无显著变化。血浆NfL水平在各诊断组的不同AT分期间均未表现出显著差异，提示其作为神经轴突损伤的标志物，可能受到AD和非AD病理的共同影响，变化模式更为复杂。

相同AT分期下不同诊断组间的血浆生物标志物比较

在调整了年龄、APOE基因型和颞叶新皮质tau SUVR后，分析特定AT分期下不同诊断组（CU, ADCI, SVCI）的血浆生物标志物水平。在A-T-阶段，SVCI患者的血浆GFAP和NfL水平均显著高于CU参与者，反映了SVCI中存在的神经炎症和神经轴突损伤。在A+T-阶段，SVCI患者的GFAP水平仍高于CU。p-tau217水平在所有AT分期的各组间均无显著差异，进一步支持其作为AD特异性生物标志物的特性，其水平主要受AD病理驱动，而非诊断类型本身。

相同AT分期下不同诊断组的认知轨迹

纵向认知轨迹分析揭示了关键发现。在A-T-阶段，SVCI和FTD患者相比CU参与者表现出更快的MMSE评分下降，而ADCI与CU的下降速率无显著差异。这凸显了在缺乏典型AD病理的情况下，血管性病理（SVCI）和额颞叶变性病理（FTD）足以导致显著的认知衰退。在A+T-阶段，ADCI和SVCI患者均表现出比CU更快的认知下降。在A+T+阶段，仅ADCI患者显示出比CU更快的认知下降，SVCI与CU的差异未达到统计学显著性。

各诊断组内不同AT分期的认知轨迹

在CU组内，A+T-参与者比A-T-参与者认知下降更快，提示即使tau阴性，Aβ阳性也可能对认知产生负面影响。在ADCI组内，A+T+患者的认知下降速率显著快于A-T-和A+T-患者，明确了AD典型病理（Aβ和tau均阳性）对认知衰退的强大推动作用。在SVCI组内，A+T+患者也显示出比A-T-患者更快的认知下降趋势。

研究结论与意义

本研究通过整合AT生物分期、血浆生物标志物和长期认知轨迹数据，系统描绘了ADCI、SVCI和FTD在不同AD病理负荷下的异质性特征。主要结论包括：首先，SVCI和FTD患者在等效的AD生物分期下，其临床阶段往往比ADCI患者更严重，表明非AD病理本身具有显著的致痴呆能力。其次，在缺乏AD病理（A-T-）的背景下，SVCI患者已表现出血浆GFAP和NfL的升高，提示血管性病因相关的神经炎症和神经变性活动。最后，认知轨迹分析表明，在A-T-阶段，非AD病理（SVCI、FTD）是认知下降的主要驱动力；而在A+T-和A+T+阶段，AD病理的影响趋于主导，特别是在A+T+阶段，ADCI的认知衰退最为迅猛。

这项研究的重要意义在于：它强调了在痴呆的诊断和预后评估中，不能仅依赖于AD生物标志物，必须综合考虑非AD病理（如血管因素、FTD相关病理）的贡献。研究结果支持了2024年修订的阿尔茨海默病诊断标准中提倡整合生物与临床分期的理念。研究揭示的血浆生物标志物（如p-tau217的AD特异性，以及GFAP/NfL在SVCI中的升高）模式，为未来开发更精准的、针对不同痴呆类型的生物标志物组合提供了线索。此外，研究结果对临床实践具有指导价值，提示对于表现为认知障碍的患者，即使AD生物标志物阴性或轻度异常，若存在血管风险或FTD样临床表现，仍需积极关注并处理相应的非AD病因。未来的研究需要更大样本量和更长的随访时间来进一步验证这些发现，并深入探讨AD与非AD病理之间的相互作用机制。