吡格列酮对比达格列净在二甲双胍联合阿格列汀治疗基础上疗效与安全性的EPIDOTE研究

《Scientific Reports》：Efficacy and safety of pioglitazone versus dapagliflozin as an add-on to metformin and alogliptin combination therapy: the EPIDOTE study

本研究针对二甲双胍联合DPP4抑制剂治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者，探讨了加用吡格列酮或达格列净作为第三线治疗方案的疗效与安全性。结果显示，26周治疗后吡格列酮组HbA1c降幅（-0.75%）与达格列净组（-0.88%）相当，达到非劣效性终点（界值0.4%）。两组在胰岛素抵抗改善（HOMA-IR）、血脂谱变化及血糖达标率（HbA1c<6.5%）方面无显著差异，且安全性特征相似。该研究为DPP4抑制剂联合治疗后选择第三线药物提供了新的循证依据，提示吡格列酮可作为SGLT2抑制剂之外的有效替代方案。

　　

在全球范围内，2型糖尿病影响着超过5.3亿人，这种慢性代谢性疾病与心血管疾病、肾病和视网膜病变等多种血管并发症的风险密切相关。尽管临床实践指南推荐将糖化血红蛋白（HbA1c）控制在7%或6.5%以下作为血糖目标，但现实世界中仅有三分之一到一半的2型糖尿病患者能够达标。为了达到并维持血糖目标，对于使用二甲双胍单药治疗控制不佳的患者，指南推荐采用包括二甲双胍在内的联合治疗方案。当两药联合治疗仍无法实现血糖目标时，就需要考虑添加第三线药物。值得注意的是，二甲双胍联合二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）是目前最常见的二线联合治疗方案，因此，探究在已经接受二甲双胍和DPP4i治疗的患者中，哪种第三线抗糖尿病药物最为合适，具有重要的临床意义。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过促进尿糖排泄来降低血糖水平，此外还具有心血管保护、肾脏保护以及减轻体重的作用。因此，当前指南推荐SGLT2i作为合并动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭和/或慢性肾脏病的2型糖尿病患者的优选治疗选择。噻唑烷二酮类药物（TZDs）是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，通过改善脂肪组织、肌肉和肝脏的胰岛素敏感性，展现出强大的降糖效力。然而，由于罗格列酮的心血管安全性问题，以及TZDs本身可能引起水肿、心力衰竭、体重增加和骨折等副作用，这类药物的使用有所减少。不过，TOSCA.IT研究证实吡格列酮治疗并未增加复合终点（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或紧急冠状动脉血运重建）的风险。此前，胰岛素抵抗干预卒中后（IRIS）试验也表明吡格列酮治疗可降低卒中或心肌梗死的风险。这表明TZDs的治疗价值可能被低估了。

为了评估吡格列酮对比达格列净作为附加治疗，用于二甲双胍和阿格列汀双药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性，由Kyuho Kim、Seung-Hyun Ko、Jae-Seung Yun、Kwan-Woo Lee、Eun Sook Kim、In-Kyung Jeong、Jae Hyeon Kim、Sang Yong Kim、Kyu Chang Won、Mikyung Kim、Bong-Soo Cha、Sungrae Kim、Sung Hee Choi、Eun-Jung Rhee、Sin Gon Kim、Bo Hyun Kim、Kang Seo Park、Young-Cheol Ju、Tae-Won Heo、Yu-Bae Ahn等作者组成的多中心研究团队在《Scientific Reports》上发表了名为“Efficacy and safety of pioglitazone versus dapagliflozin as an add-on to metformin and alogliptin combination therapy: the EPIDOTE study”的研究论文。

本研究采用多中心、随机、开放标签的IV期临床试验设计，在15个研究中心进行，时间为2020年2月14日至2024年1月16日。研究纳入了经12周DPP4i和二甲双胍（≥1000 mg/天）治疗后HbA1c仍在7.0%至11.0%之间的2型糖尿病患者。符合条件的患者经过4周导入期（服用稳定剂量的阿格列汀25mg和二甲双胍≥1000mg/天）后，按1:1随机分配到吡格列酮组或达格列净组。吡格列酮组每日一次服用阿格列汀/吡格列酮（25mg/15mg）固定剂量复方片剂，并每日两次服用二甲双胍；若第12周时HbA1c≥7.5%，吡格列酮剂量可增至30mg。达格列净组每日一次服用达格列净10mg和阿格列汀25mg，并每日两次服用二甲双胍（≥500mg），持续26周。主要终点是第26周时HbA1c相对于基线的变化，非劣效性界值设定为0.4%。次要终点包括胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血脂谱的变化以及HbA1c<6.5%的达标率。安全性评估包括治疗期间出现的不良事件（TEAEs）等。统计分析采用符合方案集和全分析集，使用混合模型重复测量（MMRM）等方法。

主要和次要终点结果

糖化血红蛋白（HbA1c）在两个组别中均显著下降，并在第26周时维持稳定。吡格列酮组的调整后平均HbA1c变化为-0.75%，达格列净组为-0.88%，组间最小二乘均值差异为0.12%（95%置信区间：-0.09%至0.34%）。该差异的95%置信区间上限未超过预设的非劣效性界值0.4%，证明了吡格列酮相对于达格列净的非劣效性。敏感性分析也支持这一主要结果。在预设的亚组分析中，未发现组间HbA1c变化存在显著差异。然而，在年龄≥65岁的患者中，吡格列酮组显示出比达格列净组更大的HbA1c降低趋势（-1.04% vs. -0.72%），尽管该差异的p值（0.0477）在多重比较校正后未达到统计学显著性。

胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）在两个组别中均显著改善，从基线到第26周，吡格列酮组的调整后平均变化为-1.55，达格列净组为-1.96，组间差异接近但未达到统计学显著性（最小二乘均值差异0.41，95%置信区间：-0.01至0.83，p=0.0569）。两组的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均未观察到显著变化。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平在两组均显著升高，但组间无显著差异。甘油三酯水平在两组均显著下降，组间亦无显著差异。第26周时，吡格列酮组和达格列净组达到HbA1c<6.5%目标的患者比例相似，分别为24.6%和21.5%，无统计学显著差异。

探索性终点结果

空腹血糖（FPG）在两个组别第26周时均显著下降，组间无显著差异。两组的内稳态模型评估β细胞功能（HOMA-β）均未观察到显著变化。吡格列酮组有2名患者需要接受救援治疗。第26周时，在不发生低血糖或因不良事件终止治疗的情况下达到HbA1c<6.5%目标的比例，以及未接受救援治疗或未因不良事件终止治疗的患者比例，在两组间均无显著差异。

安全性结果

总体而言，吡格列酮组有26.6%的患者经历了17次治疗期间出现的不良事件（TEAEs），达格列净组有29.9%的患者经历了20次TEAEs。其中，分别有6例和3例被判定为药物不良反应（ADRs）。两组均未发生特别关注的不良事件（如膀胱癌、胰腺炎、超敏反应、肝酶升高）。导致停药的不良事件在两组分别有2例和3例。吡格列酮组有3名患者进行了剂量上调。两组均无患者下调二甲双胍剂量。实验室检查、体格检查和心电图均未发现具有医学意义的显著变化。两组均未报告低血糖事件。

本研究结论表明，在二甲双胍和阿格列汀双药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，加用吡格列酮治疗26周可有效降低HbA1c水平，其疗效在预设的0.4%非劣效性界值下不劣于达格列净。两组在改善胰岛素抵抗（HOMA-IR）、血脂谱以及血糖达标率方面均无显著差异。吡格列酮对空腹血糖和β细胞功能的影响与达格列净相似。安全性方面，两组的不良反应发生率无统计学显著差异。值得注意的是，在年龄≥65岁的老年患者中观察到吡格列酮有更优的降糖趋势，这可能与吡格列酮对肌肉功能的潜在有益影响有关，加之SGLT2抑制剂在虚弱老年患者中需谨慎使用，提示吡格列酮可能成为该人群的合适替代选择。尽管既往研究提示吡格列酮可能改善β细胞功能，但本研究及部分其他在韩国人群中的研究未观察到HOMA-β的显著提升，这可能与患者糖尿病病程较长或东亚人群β细胞功能特点有关。关于TZDs的心衰风险，本研究未发现心衰病例，这与在低心衰风险患者中使用吡格列酮的安全性数据一致。典型的TZDs副作用如水肿和体重增加在本研究中发生率较低。

综上所述，EPIDOTE研究首次直接比较了吡格列酮与达格列净在二甲双胍和DPP4抑制剂联合治疗背景下的疗效和安全性。其结果证实，吡格列酮作为一种强效的胰岛素增敏剂，能够为这类患者提供与SGLT2抑制剂相当的血糖控制效果，且安全性可控。这为临床医生在选择第三线降糖药物时提供了除SGLT2抑制剂外的又一个有效且安全的选项，尤其对于某些特定人群（如老年患者）可能具有独特优势。该研究强调了在个体化治疗策略中重新评估TZDs，特别是吡格列酮价值的必要性。