基于OCT与OCTA的糖尿病黄斑萎缩和缺血整合性严重程度分级研究

《Scientific Reports》：Integrative severity scale for diabetic macular atrophy and ischemia using structural OCT and OCT angiography

本研究针对糖尿病视网膜病变（DR）中神经血管单元退行性病变缺乏综合评估体系的问题，通过结构光学相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）技术，对327例无黄斑水肿的DR患者进行多参数分析。研究利用统一流形逼近与投影（UMAP）算法构建二维可视化模型，首次揭示了糖尿病黄斑萎缩（CST<246μm）与缺血（NPS计数）的三种特征性病理模式及其与视力损伤的关联，为DR神经血管退行性病变的精准分级提供了新范式。

　　

糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）作为工作年龄人群视力丧失的主要原因，其病理机制始终是眼科研究的焦点。传统观点认为，血管内皮生长因子（VEGF）驱动的血管渗漏和新生血管形成是DR进展的核心环节，抗VEGF治疗也由此成为主流方案。然而，临床上存在大量患者即使血管活动性病变得到控制，视力仍持续下降，这提示我们，DR的病理过程远不止于血管异常。近年来，学者们逐渐认识到糖尿病视网膜疾病（Diabetic Retianl Disease, DRD）是一个更广泛的概念，它涵盖了从神经退行性变到毛细血管无灌注等在内的全谱系病理改变。特别是糖尿病黄斑缺血（Diabetic Macular Ischemia, DMI）和糖尿病黄斑萎缩（Diabetic Macular Atrophy）这两种以退行性为主的病变，它们与视力预后的关系日益受到关注，但其具体的临床特征、相互关系以及如何对其进行系统性评估，仍是亟待解决的难题。

随着眼科影像技术的飞速发展，结构光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）和OCT血管成像（OCT Angiography, OCTA）为我们深入探究DRD的神经血管退行性病变提供了强大工具。OCT能够精确测量视网膜厚度，并评估如椭圆体带（Ellipsoid Zone, EZ）等关键结构的完整性，是诊断视网膜结构损伤的金标准。OCTA则能无创、分层地显示视网膜毛细血管网络，实现对毛细血管无灌注区域的客观量化。尽管已有研究分别探讨了毛细血管无灌注或视网膜变薄与视力能的关系，但将血管（缺血）和神经元（萎缩）参数整合起来，从“神经血管单元（Neurovascular Unit）”整体角度去理解DRD的研究尚属空白。是否存在一个能够综合反映神经血管损伤严重程度的连续谱系？不同类型的退行性病变（如以缺血为主或以萎缩为主）是否预示着不同的病理机制和临床转归？为了回答这些问题，日本京都大学研究生院医学研究科的眼科研究团队开展了一项前瞻性研究，其成果《Integrative severity scale for diabetic macular atrophy and ischemia using structural OCT and OCT angiography》发表于《Scientific Reports》杂志。该研究创新性地应用了统一流形逼近与投影（Uniform Manifold Approximation and Projection, UMAP）这一降维可视化技术，旨在揭示DR中神经血管退行性病变的复杂模式，并建立一个整合性的严重程度分级标准。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究纳入了327例无黄斑水肿的DR患者（单中心前瞻性队列），采集其3×3 mm范围的扫频源OCTA（SS-OCTA）和光谱域OCT（SD-OCT）图像。量化指标包括：基于ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）网格五个子区（中心及四个旁中心凹区）的视网膜厚度，以及通过图像处理定义的浅层和深层视网膜的非灌注方块（Nonperfusion Squares, NPSs）数量。研究核心是使用UMAP算法对上述15个神经血管参数进行降维和可视化，将每个病例映射到二维空间，再通过k-means聚类识别具有相似神经血管特征的组别。

Severity scale of neurovascular pathology based on UMAP

研究人员成功地将所有327只眼根据其神经血管参数的相似性映射到了二维UMAP空间中。结果显示，病例在空间中的分布并非随机，而是呈现出清晰的模式。UMAP空间的不同区域对应着不同的病理表型：左下角区域代表几乎没有缺血或萎缩的“正常”表型；上方区域代表以深层毛细血管无灌注增加为特征的“缺血主导”型；空间中心区域代表中央子区厚度（Central Subfield Thickness, CST）降低但NPS计数不多的“萎缩主导”型；而右上角区域则代表NPS计数极高且CST显著降低的“缺血合并萎缩”型。这种空间分布提示，DR中的神经血管退行性病变可能是一个连续的严重程度谱系。热图分析直观地显示，位于UMAP空间右侧的病例，其浅层和深层NPS计数均较高，同时CST值更低，并且伴有更差的logMAR视力。

Clinical characteristics in each cluster

基于UMAP空间进行的k-means聚类将病例分为三个具有显著差异的组别：轻度组（Mild）、中度组（Intermediate）和重度组（Severe）。随着分组从轻度向重度进展，浅层和深层的NPS计数逐步显著增加，而CST则逐步显著降低。重度组患者的年龄更大，logMAR视力更差，接受过全视网膜光凝（Panretinal Photocoagulation, PRP）和玻璃体切除术的比例也更高。相关性分析进一步揭示了组间差异：仅在重度组中，CST与浅层NPS计数呈显著负相关（ρ = -0.252, P=0.039），且CST与logMAR视力也呈显著负相关（ρ = -0.351, P=0.004）。而在轻度和中度组中，视力下降主要与浅层NPS计数相关，与CST无关。这表明在疾病晚期，黄斑中心的缺血和结构萎缩产生了协同作用，共同加剧视力损伤。

Two subclasses of diabetic macular atrophy

本研究将CST < 246 μm定义为糖尿病黄斑萎缩。值得注意的是，这些萎缩眼在UMAP空间中分布在两个截然不同的区域：一部分位于空间中心（属于轻/中度组），另一部分位于空间右侧（属于重度组）。对比分析发现，这两类萎缩眼存在本质区别。位于中心的萎缩眼，其NPS计数相对较低，EZ线连续性保持较好，视力损伤较轻。而位于右侧（重度组）的萎缩眼，则伴有极其严重的浅层和深层毛细血管无灌注，EZ线连续性破坏频繁，视力损伤也更为严重。这一发现揭示了糖尿病黄斑萎缩的异质性，表明视网膜变薄并非总是伴随严重缺血，可能存在不同的致病通路。

本研究通过UMAP这一先进的数据可视化技术，首次在宏观临床影像层面清晰地描绘了糖尿病视网膜病变中神经血管退行性病变的复杂图景。研究结论可归纳为：第一，DR中的神经血管损伤是一个连续的严重程度谱系，UMAP能够有效整合多参数，揭示出以缺血为主、以萎缩为主以及两者混合的不同病理模式。第二，研究确立了一个基于OCT/OCTA的整合性严重程度分级（轻度、中度、重度），该分级与视力能损伤密切相关，尤其在重度组，黄斑中心缺血与结构萎缩的协同效应是视力丧失的关键。第三，研究首次识别出两种不同性质的糖尿病黄斑萎缩亚型：一种缺血程度轻、结构破坏少、视力相对较好；另一种则与严重缺血和光感受器细胞损伤并存，导致显著视力下降。这提示视网膜变薄可能由多种机制驱动，而非仅由缺血引起。

这项研究的重大意义在于，它超越了传统上依赖单一参数（如微动脉瘤计数或无灌注面积）评估DR严重程度的局限，提出了一个更全面、更符合DRD“神经血管单元”受损本质的评估框架。这不仅有助于临床医生更精准地判断患者预后，也为未来针对不同退行性病变亚型的靶向治疗研究奠定了基础。例如，对于“缺血主导型”患者，改善视网膜灌注可能是治疗重点；而对于“萎缩主导型”患者，神经保护或胶质细胞调节策略或许更具潜力。未来，结合纵向随访数据和多组学分析，将有望进一步阐明这些不同表型的演变规律及其背后的分子机制，最终推动糖尿病视网膜疾病诊疗进入精准医学的新时代。