SGLT2抑制剂与2型糖尿病患者红细胞增多症及血栓栓塞风险的关联研究

《Scientific Reports》：Erythrocytosis and thromboembolic risks associated with SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes

本研究针对SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者中引发红细胞增多症及其血栓栓塞风险这一临床问题，通过大规模回顾性队列分析发现，与DPP4i和GLP1RA相比，SGLT2i使用显著增加红细胞增多症风险，且合并红细胞增多症的SGLT2i患者动脉/静脉血栓事件风险显著升高。研究结果为SGLT2i临床应用的风险监测提供了重要循证依据。

　　

在当代糖尿病治疗领域，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂无疑是一颗耀眼的明星。这类药物通过抑制肾脏近曲小管SGLT2蛋白，降低葡萄糖重吸收，从而发挥降糖作用，同时展现出心血管保护、肾脏保护等多重获益。然而，随着SGLT2抑制剂的广泛应用，临床观察和部分研究开始提示一个潜在风险——红细胞增多症。这种血液学改变是否会导致血栓栓塞风险增加？面对这一风险，临床医生应该如何应对？是停药、使用抗血小板药物，还是采取其他干预措施？这些问题成为糖尿病治疗领域亟待解答的重要临床课题。

近日，发表在《Scientific Reports》的一项大规模回顾性研究为这一领域提供了重要证据。该研究利用美国50多个医疗机构的电子健康记录数据，深入探讨了SGLT2抑制剂与红细胞增多症及血栓栓塞事件的关联，为临床实践提供了有价值的参考。

研究人员主要采用了回顾性队列研究设计，利用TriNetX研究协作网络的电子健康记录数据。研究纳入2005年5月1日至2021年12月31日期间确诊为2型糖尿病并接受SGLT2抑制剂、GLP1RA或DPP4i治疗的患者。通过1:1倾向评分匹配平衡各组患者的基线特征，使用Cox比例风险回归模型评估风险比。研究还针对SGLT2抑制剂使用者中发生红细胞增多症的患者，进一步分析了不同干预措施（停药、抗血小板治疗、静脉切开放血术）对血栓栓塞事件风险的影响。

研究结果

基线特征平衡

研究首先通过倾向评分匹配确保了比较组间的基线特征可比性。SGLT2抑制剂与GLP1RA比较组包括247,682名男性和216,345名女性患者，与DPP4i比较组包括176,529名男性和159,745名女性患者。匹配后，各组在年龄、BMI、合并症、用药情况等变量上均达到良好平衡（标准化均数差<0.1）。

SGLT2抑制剂与红细胞增多症风险

与DPP4i使用者相比，SGLT2抑制剂使用者发生红细胞增多症的风险显著增高。男性患者中，血细胞比容>54%的风险比为2.018，血红蛋白>16.5 g/dL的风险比为1.954；女性患者中，血细胞比容>48%的风险比为1.971，血红蛋白>16.0 g/dL的风险比为1.873。与GLP1RA比较也观察到类似趋势，男性患者血细胞比容>54%的风险比为1.574，血红蛋白>16.5 g/dL的风险比为1.605；女性患者相应风险比分别为1.826和1.697。

心血管结局比较

与DPP4i相比，SGLT2抑制剂使用者在多数心血管结局上表现更好，男性患者卒中/TIA、MACE和静脉血栓形成风险降低，但女性患者卒中/TIA风险增加。与GLP1RA相比，SGLT2抑制剂使用者心肌梗死和静脉血栓形成风险增加，但MACE风险降低，外周血管结局风险也有所增加。

红细胞增多症与血栓栓塞风险

在SGLT2抑制剂使用者中，发生红细胞增多症的患者血栓栓塞风险显著增高。男性患者卒中/TIA、心肌梗死、静脉血栓形成和肢体缺血的风险比分别为1.892、2.492、2.093和1.823；女性患者相应风险比分别为1.744、2.331、1.960和1.734。

干预措施效果评估

对于SGLT2抑制剂相关红细胞增多症，不同干预措施的效果存在差异。停药和抗血小板治疗与血栓事件风险增加相关，而静脉切开放血术未显著增加风险。男性患者停药后卒中/TIA、心肌梗死和肢体缺血风险增加；女性患者停药后卒中/TIA、心肌梗死和静脉血栓形成风险增加。抗血小板治疗在两性中均与多种血栓事件风险增加相关。

研究结论与意义

本研究通过大规模真实世界数据证实了SGLT2抑制剂与红细胞增多症的显著关联，并首次系统评估了红细胞增多症对血栓栓塞风险的影响以及不同干预措施的效果。研究发现，SGLT2抑制剂使用者发生红细胞增多症的风险显著高于DPP4i和GLP1RA使用者，且合并红细胞增多症的患者血栓栓塞风险明显增高。

值得注意的是，对于SGLT2抑制剂相关红细胞增多症，常规的停药或抗血小板治疗并未显示出预期的保护作用，反而可能与不良结局风险增加相关。而静脉切开放血术作为干预手段，未观察到风险显著增加，提示这可能是相对安全的管理策略。

这些发现对临床实践具有重要指导意义。首先，强调了对SGLT2抑制剂使用者进行定期血液学参数监测的必要性，特别是血红蛋白和血细胞比容水平。其次，为SGLT2抑制剂相关红细胞增多症的管理提供了循证依据，建议在需要干预时优先考虑静脉切开放血术而非简单停药或抗血小板治疗。

研究的局限性包括其回顾性设计、依赖ICD编码识别结局事件、缺乏某些潜在混杂因素数据等。未来需要前瞻性研究进一步验证这些发现，并探索更精准的风险预测和管理策略。

总之，这项研究为SGLT2抑制剂的合理应用提供了重要证据，在肯定其心血管获益的同时，提醒临床医生关注潜在的红细胞增多症风险，并采取适当的监测和管理策略，最终实现糖尿病患者治疗效益的最大化。