STING免疫组化在肾外血管周上皮样细胞肿瘤谱系中的表达：揭示自噬调控新机制与治疗潜力

《Scientific Reports》：Stimulator of interferon genes immunohistochemical expression in the spectrum of extrarenal perivascular epithelioid cell lesions

本研究针对肾外PEComa中自噬调控机制不明的难题，通过免疫组化检测39例样本发现STING蛋白在90%病例中强阳性表达，且与原发灶-转移灶一致性达100%。结果提示STING通路可能通过非经典自噬机制调控TFEB核移位，为mTOR抑制剂联合STING靶向治疗提供理论依据。

　　

在软组织肿瘤的奇妙世界里，有一类被称为血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）的独特存在。这类肿瘤由具有特殊形态的血管周上皮样细胞（PEC）构成，其细胞质常常呈现透明或颗粒状，并且同时表达黑色素细胞和肌源性标志物，仿佛一个神秘的“双面间谍”。从肾脏的血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma）到肺部的透明细胞“糖”瘤（clear cell sugar tumor），从淋巴管平滑肌瘤病（LAM）到遍布全身各处的PEComa，这些肿瘤构成了一个形态多样但同源的家族。

大多数PEComa的发病与TSC1或TSC2基因突变密切相关，这些突变会导致mTORC1复合物（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）信号通路异常激活。mTORC1本是细胞自噬（autophagy）过程的关键抑制因子，然而令人费解的是，尽管mTOR通路持续激活，PEComa中却始终保持着一定的基础自噬水平。这种看似矛盾的现象背后，隐藏着怎样的分子奥秘？

近年来，干扰素基因刺激因子（STING）作为先天免疫的核心调控分子逐渐走入科学家视野。STING不仅参与抗病毒免疫应答，还被发现能够调控自噬过程。更有趣的是，已有研究表明STING在肾脏PEComa中高表达，但在肾外PEComa中的表达情况及其生物学意义仍是未解之谜。正是基于这一科学问题，由Anna Calio和Stefano Marletta等研究人员组成的团队开展了这项探索性研究，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊上。

研究人员主要运用了三种关键技术方法：首先收集了来自36名患者的39例肾外PEComa样本（包括原发灶和转移灶），涵盖子宫、肺、胰腺等多个部位；其次采用免疫组织化学技术检测STING、p-4EBP1和p-S6K1蛋白表达；最后通过荧光原位杂交（FISH）分析TFE3基因重排情况。

患者和样本

研究队列包括26名女性和7名男性（性别信息缺失3例），年龄范围6-84岁（平均50岁）。肿瘤大小0.4-23厘米不等（平均6.7厘米）。样本包括27例上皮样PEComa、8例透明细胞“糖”瘤和4例淋巴管平滑肌瘤病，其中4例为远处转移灶。两名患者伴有结节性硬化症（TSC）。

免疫组织化学和FISH

STING在90%（35/39）的PEComa中呈阳性表达，且所有阳性病例均显示强染色强度（3+）。特别值得注意的是，原发灶与转移灶之间的STING表达一致性达到100%（4/4）。mTOR通路相关标志物p-4EBP1和p-S6K1在75%的上皮样PEComa、67%的LAM和50-67%的透明细胞“糖”瘤中呈阳性。所有STING阴性病例均不表达p-4EBP1和p-S6K1。

上皮样PEComa

27例上皮样PEComa中，67%（18/27）显示STING强弥漫表达，阳性细胞比例40%-80%不等。一例18厘米腹膜后大肿瘤的活检标本（患者36）STING阴性，可能与取样偏差有关。23例进行FISH检测的病例均未发现TFE3基因重排，但病例29显示轻微分离的荧光信号（未达阳性阈值），该病例STING、p-4EBP1和p-S6K1免疫染色均为阴性。

淋巴管平滑肌瘤病

4例LAM均显示STING强弥漫阳性，几乎全部肿瘤细胞均被染色（H-score 300）。3例进行FISH检测的样本均未发现TFE3基因改变。

透明细胞“糖”瘤

所有透明细胞“糖”瘤均表达STING，多数病例显示显著表达（阳性细胞比例40%-100%），仅一例胰腺肿瘤（患者31）呈局灶阳性（10%细胞）。6例进行FISH检测的样本均未发现TFE3基因改变。

研究结论和讨论部分揭示了这一发现的深远意义。STING在肾外PEComa中的高表达模式与肾脏PEComa高度相似，提示STING通路激活可能是PEComa肿瘤发生过程中的早期事件。尤其值得注意的是，STING表达与mTOR通路激活标志物（p-4EBP1和p-S6K1）之间存在显著相关性，这为理解PEComa中自噬调控的分子机制提供了重要线索。

研究人员提出一个精妙的分子模型：STING可能通过诱导LC3B（微管相关蛋白1轻链3B）等自噬相关蛋白的脂化，进而隔离FNIP/FLCN复合物，使mTORC1无法磷酸化TFEB（转录因子EB）。这样，TFEB得以逃避泛素化降解，顺利进入细胞核，启动自噬体和溶酶体生物合成相关基因的转录。这一模型完美解释了为何在mTOR通路持续激活的情况下，PEComa中仍能维持基础自噬水平。

从临床角度看，这一发现具有三重意义：诊断上，STING可作为PEComa的新型免疫组化标志物，与黑色素瘤标志物（Melan-A、HMB45）、组织蛋白酶K（cathepsin K）等联合使用提高诊断准确性；分型上，STING表达可能帮助区分TSC1/2突变型与TFE3重排型PEComa，后者对mTOR抑制剂治疗反应较差；治疗上，为开发STING通路调节剂联合mTOR抑制剂的新型治疗方案提供了理论依据，有望解决当前mTOR抑制剂停药后肿瘤复发的临床难题。

这项研究首次系统描绘了STING在肾外PEComa谱系中的表达图谱，为理解这类罕见肿瘤的生物学行为开辟了新视角。未来针对STING通路的深入研究，不仅可能改写PEComa的诊疗指南，更可能为其他mTOR通路相关疾病的治疗带来启示。