认知储备与衰弱状态的协同效应：对神经退行性疾病风险的前瞻性队列研究及神经影像学证据

《npj Parkinson's Disease》：Cognitive reserve, frailty status, and risk of neurodegenerative diseases: a prospective cohort study

本研究针对认知储备(CR)与衰弱状态对神经退行性疾病(ND)风险的联合影响这一尚未明确的关键问题，通过对英国生物银行346,025名参与者长达15年的前瞻性队列研究，首次揭示低CR与衰弱状态存在显著的相加交互作用(RERI=0.49)，使ND风险最高增加3.13倍。神经影像学分析发现低CR与全脑体积减少(β=-0.161)和白质高信号增加(β=0.045)相关。该研究为通过维持CR和管理衰弱这一可干预策略预防ND提供了重要循证依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病(ND)的发病率显著上升。据估计，到2050年全球与这些疾病相关的痴呆症患者将达到1.52亿人。目前尚无治愈神经退行性疾病的方法，主要治疗策略集中在预防上。积极管理与年龄相关的因素包括衰弱、糖尿病、高血压和肌肉减少症被强烈推荐。因此，早期干预隐匿性和进行性神经功能恶化成为一个重要挑战。

认知储备(CR)作为一个假设性构建，指的是大脑缓冲萎缩和病理改变的结构和动态能力，通常通过教育、智力和社会参与等代理指标进行评估。衰弱作为一种老年临床综合征，其特征是多系统功能下降、稳态储备减少和对应激源的脆弱性增加。近期研究提出了认知衰弱的概念，认为其在临床结局和预测认知衰退中起着重要作用。然而，探索认知储备与衰弱在神经退行性疾病中关系的证据仍然有限，特别是关于其对更广泛神经退行性疾病的潜在机制。

发表在《npj Parkinson's Disease》的这项研究通过利用英国生物银行(UK Biobank)丰富的认知储备变量和高质量神经影像数据，全面考察了认知储备、衰弱状态与神经退行性疾病之间的关联，强调了认知储备与衰弱之间的潜在协同效应。

研究采用了前瞻性队列设计，纳入英国生物银行346,025名参与者，中位随访时间13.7年。认知储备指标通过潜在类别分析(LCA)生成，基于教育水平、职业成就、信任他人、社交接触、休闲活动和电视观看时间六个因素。衰弱状态通过体力衰弱表型评估，包括体重减轻、疲惫、虚弱、体力活动低和行走速度慢五个标准。主要结局是神经退行性疾病诊断，次要结局包括帕金森病、阿尔茨海默病和全因痴呆(ACD)。

主要研究结果

基线特征分析

研究人群平均年龄在54-60岁之间，低认知储备组参与者年龄更大，男性比例较高，体重指数(BMI)更高，慢性疾病患病率更高。高认知储备组参与者更年轻，女性比例较高，生活方式更健康，衰弱比例更低。

认知储备、衰弱状态与神经退行性疾病的关联

在中位13.7年的随访期间，共诊断出5,590例新发神经退行性疾病病例。与无衰弱个体相比，衰弱前期和衰弱个体患神经退行性疾病的风险分别增加1.47倍(95% CI: 1.39-1.55)和2.74倍(95% CI: 2.46-3.06)。同时，高认知储备水平具有保护作用(HR=0.82, 95% CI: 0.76-0.87)。

认知储备与衰弱状态的联合效应

联合分析显示，以无衰弱和高认知储备组为参照，衰弱前期和中等认知储备的ND风险比为1.54(95% CI: 1.40-1.70)，而衰弱和低认知储备组风险比最高达3.13(95% CI: 2.70-3.63)。在衰弱个体中，归因于低认知储备的神经退行性疾病发病比例为6.05%(95% CI: 3.19-8.90%)。

交互分析显示衰弱状态与认知储备水平存在显著的相加交互作用。对于同时存在衰弱和低认知储备的参与者，相对超额危险度(RERI)为0.49，归因比(AP)为0.16，表明衰弱与低认知储备的交互作用贡献了49%的相对超额神经退行性疾病风险，占总风险的16%。

认知储备水平对脑宏观和微观结构改变的影响

神经影像学分析显示，与高认知储备水平相比，低认知储备与总脑体积(β=-0.161)、白质体积(β=-0.059)、灰质体积(β=-0.070)、左海马(β=-0.085)和右海马体积(β=-0.097)减少显著相关，但与白质高信号(WMH)体积增加相关(β=0.045)。低认知储备还与大多数区域脑结构指标显著相关，包括皮质和下皮质区域、厚度和体积。

中介分析

中介分析阐明了认知储备、衰弱状态和神经退行性疾病风险之间的复杂相互作用。在调整年龄、性别、Townsend剥夺指数(TDI)、种族、吸烟状况、饮酒状况和BMI的模型中，认知储备解释了衰弱状态与神经退行性疾病之间2.10%的中介效应，而衰弱介导了认知储备与神经退行性疾病之间26.58%的关系。这种双向中介表明认知储备与衰弱状态之间存在协同效应。

研究结论与意义

本研究证实认知储备与衰弱通过相加交互作用协同影响神经退行性疾病风险。低认知储备结合衰弱 confers 最高风险，而高认知储备 across 疾病亚型提供显著保护。较低的认知储备与脑结构异常相关，支持了潜在机制。这些发现确立了认知储备和衰弱作为神经退行性疾病风险分层和预防干预的可修改靶点。

该研究的创新点在于首次在大规模前瞻性队列中全面评估认知储备与衰弱对神经退行性疾病的联合效应，并通过神经影像学分析揭示了认知储备与脑结构改变的关联，为理解认知储备的保护机制提供了神经生物学基础。研究结果支持通过维持认知储备和管理衰弱状态这一"双重保护"策略来预防神经退行性疾病，为临床实践和公共卫生干预提供了重要依据。

然而，研究也存在一定局限性，包括认知储备为假设概念缺乏标准化评估方法，自我报告指标可能存在偏倚，脑影像数据的横断面性质限制因果推断，以及英国生物银行存在的健康志愿者偏倚可能限制结果外推性。未来研究需要通过纵向神经影像学设计和更广泛人群验证来进一步探索这些关联。