帕金森病抑郁的代谢组学特征：脂质与氨基酸代谢通路失调的新证据

《npj Parkinson's Disease》：Metabolomic profiles of depression in Parkinson’s disease patients

【编辑推荐】帕金森病（PD）患者常伴发抑郁，但其机制不明。本研究对635例PD患者血清进行非靶向代谢组学分析，发现212个与抑郁病史、213个与老年抑郁量表（GDS）评分相关的代谢特征，注释出129个代谢物。通路分析揭示甘油磷脂代谢、色氨酸/酪氨酸代谢、生物蝶呤等14条通路失调，其中6-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺可能为抗抑郁治疗标志物。该研究首次在人群层面揭示PD抑郁特有的代谢紊乱模式，为机制研究和生物标志物开发提供新方向。

　　

当谈及帕金森病（Parkinson's Disease, PD），人们往往会想到震颤、僵硬和动作迟缓等运动症状。然而，在这背后，抑郁作为一种常见的非运动症状，正悄然侵蚀着半数PD患者的生活质量。更令人担忧的是，约35%的PD患者遭受着临床显著抑郁的困扰，但这种症状却常常被漏诊和治疗不足。究其根源，科学家们发现抑郁并非简单地源于对疾病的情绪反应——它甚至可能早于运动症状数十年出现，暗示着其背后隐藏着独特的生物学机制。传统观点认为多巴胺系统退化是主因，但越来越多的证据表明，去甲肾上腺素能和血清素能系统的失调同样扮演着关键角色。

为揭开这一谜团，由加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Beate Ritz教授领衔的研究团队决定从代谢层面入手。代谢组学如同一个“分子显微镜”，能够捕捉到疾病相关的代谢变化以及对外界因素的反应。尽管已有研究探索过PD或重度抑郁的代谢特征，但针对PD相关抑郁的大规模研究仍属空白。2025年发表在《npj Parkinson's Disease》的这项研究，首次在人群层面系统揭示了PD患者抑郁状态的独特代谢图谱。

研究团队利用美国加州中央山谷农业区人群为基础的帕金森病环境与基因（PEG）研究队列，纳入635名PD患者，其中158人有抑郁病史。他们采用高分辨率代谢组学（High-Resolution Metabolomics, HRM）技术，通过亲水相互作用色谱（HILIC）和C18色谱结合质谱分析血清样本，检测了4,762个代谢特征。针对两种抑郁指标——抑郁病史和基线老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale, GDS-15）评分，研究人员运用偏最小二乘判别分析（PLS-DA）、经验贝叶斯模型和回归模型等多种统计方法，并结合Mummichog通路富集分析，全面探索了代谢特征与抑郁的关联。

主要研究结果

研究人群特征

抑郁病史组基线GDS评分显著更高（平均5.4 vs 3.0），女性比例略高，吸烟史更常见，而教育水平、PD病程和种族分布相似。这一人口学特征为后续分析中的混杂因素调整提供了基础。

代谢组全关联分析结果

研究成功鉴定出129个与抑郁相关的注释代谢物，包括52个单一化合物和77个多重注释特征。氨基酸、脂质和类脂分子是主要类别。最显著的代谢物6-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺在抑郁病史分析中VIP值达6.46，且是唯一经FDR<0.05校正后仍显著的特征。在GDS评分分析中，L-蛋氨酸、L-酪氨酸和(±)-2-甲基噻唑烷等特征脱颖而出。值得注意的是，两种抑郁指标的分析结果仅呈中等相关（Pearson相关系数0.436/0.395），提示它们可能捕捉了抑郁的不同维度。

通路富集分析

抑郁病史分析显示7条通路富集，GDS评分分析显示8条，其中甘油磷脂代谢为共同通路。GDS评分相关通路更涉及神经递质合成关键路径：酪氨酸代谢（p<0.001）、色氨酸代谢（p=0.006）以及生物蝶呤代谢（p<0.001）。此外，叶酸代谢、唾液酸代谢和磷酸戊糖途径等也显著富集。这些通路共同勾勒出脂质和氨基酸代谢网络在PD抑郁中的核心地位。

补充分析结果

调整左旋多巴等效日剂量（LEDD）、统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）评分、简易精神状态检查（MMSE）评分和快速眼动睡眠行为障碍（RBD）指标后，主要结果保持稳定。按Hoehn-Yahr（H&Y）分期分层显示，6-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺的关联仅存在于早期PD患者（H&Y≤2）。进一步探索发现该代谢物水平在近1年内使用SSRI/SNRI类抗抑郁药的患者中显著降低，提示其可能作为治疗反应标志物。在非PD对照组中，该代谢物同样与抑郁负相关，而其他三个顶级代谢物无此关联，表明其特异性可能与PD病理无关。

研究结论与意义

这项研究通过大规模人群代谢组学分析，揭示了PD抑郁患者独特的代谢特征网络。6-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺作为最强关联代谢物，其与抗抑郁药物使用的负相关为治疗监测提供了新思路。更重要的是，研究首次在人群数据中验证了色氨酸-犬尿氨酸通路、酪氨酸-儿茶酚胺通路以及生物蝶呤-叶酸代谢网络在PD抑郁中的系统性失调，这些通路与神经递质合成、氧化应激和表观遗传调控密切相关。特别是生物蝶呤代谢的发现，将四氢生物蝶呤（BH₄）这一芳香族氨基酸羟化酶关键辅因子与PD抑郁联系起来，为理解神经递质合成障碍提供了新视角。

研究创新性地采用抑郁病史（长期特质）与GDS评分（当前状态）双重评估，揭示急性抑郁状态更显著关联神经递质前体代谢紊乱，而慢性抑郁史更关联脂质代谢改变。这种差异提示PD抑郁可能存在不同的生物学亚型。尽管研究存在代谢物注释不全、横断面设计无法推断因果等限制，但其发现的代谢通路网络为后续机制研究提供了重要方向。特别是甘油磷脂代谢的重复出现，提示细胞膜稳定性与神经炎症可能是PD抑郁的共同土壤。这些发现不仅深化了对PD抑郁生物学基础的理解，更为未来开发靶向代谢干预策略奠定了理论基础。