多尺度反应网络稳态分布的渐近分析：非互作物种消除下的极限行为与约简动力学

《Advances in Applied Probability》：Asymptotic analysis for stationary distributions of multiscaled reaction networks

本文针对复杂平衡随机反应网络(SRN)中非互作物种(non-interacting species)的快速降解问题，通过尺度参数N→∞的渐近分析，探究了稳态分布与约简反应网络稳态分布的一致性。研究揭示了在弱可逆性、中间物种或可逆网络等条件下，极限稳态分布可保留原网络的复杂平衡特性，为多尺度生物化学系统的模型简化提供了理论依据。

　　

在生物化学系统中，分子数量的随机波动在低浓度环境下尤为显著，此时连续时间马尔可夫链（CTMC）成为描述反应动力学的重要工具。随机反应网络（SRN）的稳态分布能够刻画系统的长期行为，但多尺度反应网络中快速反应的存在使得稳态分析变得复杂。尤其当网络中某些物种（如酶促反应中的中间体）的降解速率远高于其他反应时，传统方法难以直接推导约简网络的稳态性质。现有研究多关注有限时间尺度下的动力学收敛，而对稳态分布的渐近行为缺乏系统刻画。

本研究以弱可逆且复杂平衡的随机反应网络为对象，引入非互作物种（如短寿命分子）的快速降解假设，通过缩放其反应速率（比例参数N→∞），构建了一族尺度化网络。核心科学问题是：当N趋于无穷时，原网络的稳态分布是否收敛于约简网络（通过消除非互作物种得到）的稳态分布？研究表明，在一般情形下二者可能不等，但在网络满足弱可逆性、非互作物种为中间物种或网络可逆等条件下，极限稳态分布与约简网络的稳态分布一致。这一发现尤其令人惊讶，因为约简网络可能失去弱可逆性甚至呈现非标准动力学。

为验证理论，作者以典型酶促反应网络为例（如A ? U ? B，其中U为非互作物种），展示了缩放后稳态分布的边际概率收敛至约简网络（A ? B）的稳态分布。进一步地，通过构建多图（multi-digraph）描述物种间的转化路径，并引入行走（walk）的直和操作⊕，形式化定义了约简反应网络R_U及其动力学λ_U。关键创新点在于利用离散时间马尔可夫链（DTMC）的递归性，证明了复杂平衡分布在极限下仍保持其特性，且约简网络在质量作用动力学下是正常返的。

关键技术方法

研究基于随机反应网络的连续时间马尔可夫链模型，主要方法包括：（1）通过尺度参数N缩放非互作物种的反应速率，构建渐近序列；（2）利用多图理论将非互作物种的消除转化为网络结构的约简，并定义约简反应网络R_U；（3）引入行走的直和操作⊕与投影映射ρ，形式化计算反应路径的净效应；（4）通过DTMC的递归性分析稳态分布的收敛行为；（5）结合复杂平衡条件（详细平衡/复杂平衡）证明极限分布与约简网络稳态分布的一致性。理论分析无需特定动力学假设，但示例中采用质量作用动力学。

研究结果

1. 非互作物种的消除与约简网络构建

通过定义非互作物种集合U与核心物种S\U，将反应网络划分为子集R_i,j（i,j∈{0,...,m}）。约简网络R_U由闭行走γ∈Ξ₀的直和R(γ)生成，其动力学λ_U通过条件概率β_r(x)加权反应路径得到。示例显示，当U为中间物种时，R_U可退化为有限反应集，且保持弱可逆性。

2. 稳态分布的渐近一致性

在条件3（消除性条件）下，原网络的复杂平衡分布π在Γ₀={x∈Γ: ρ(x)=0}上的条件分布π₀是约简网络（R_U, λ_U）的稳态分布。当U为中间物种或网络可逆时，该结论强化为π₀是复杂平衡（或详细平衡）分布。

3. 正返性与应用边界

对于质量作用动力学的复杂平衡网络，约简网络在Γ₀的不可约分量上正返。反例表明，若条件3不满足（如自复制反应存在），极限分布可能无法收敛至约简网络的稳态分布。

结论与意义

本研究系统建立了多尺度随机反应网络稳态分布的渐近理论框架，证明了在消除性条件下，通过非互作物种约简得到的网络不仅能保持动力学一致性，其稳态分布也收敛于原网络的条件分布。这一成果突破了传统约简方法仅适用于短期动力学的局限，为生物化学系统的模型降维提供了严格数学基础。例如，在酶动力学模型中，短寿命中间体（如EA、EAB）的消除可直接导出底物转化网络的稳态分布，且无需弱可逆性假设。未来工作可探索更广泛的网络类别（如非复杂平衡网络）中类似结论的成立条件。

讨论

研究的核心意义在于揭示了多尺度随机系统中稳态行为与结构约简的深刻联系。尽管约简网络可能丧失原网络的弱可逆性，但其稳态分布仍能通过渐近极限“继承”原网络的平衡特性。这为复杂生物网络（如细胞信号通路）的简化建模开辟了新路径，尤其在涉及快速中间反应的系统中，可直接从约简网络推断长期行为。然而，条件3的严格性也表明，对存在自催化或自消耗反应的系统，需开发新的渐近工具。未来可结合生成函数与矩分析方法，进一步放宽技术条件，拓展至非质量作用动力学场景。