心血管代谢因素和阿尔茨海默病（AD）血浆生物标志物对全球南方地区有认知障碍个体的白质高信号体积的影响

《Neuroscience》：Impact of cardiometabolic factors and AD plasma biomarkers on white matter hyperintensities volume in individuals with cognitive complaints from the global south

白质高信号（WMH）与心血管代谢及神经退行性标志物的关联性研究，针对拉丁美洲地区112例无痴呆认知障碍人群，发现舒张压与WMH特定脑区显著相关，而其他生物标志物无显著关联。研究强调在资源有限地区探索神经血管机制的重要性。

　　
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阿尔茨海默病前驱期人群脑白质病变的跨区域研究取得突破性进展。该研究团队在《阿尔茨海默病与认知障碍》期刊发表的这项重要成果，首次系统性地揭示了拉丁美洲地区老年群体认知异常与脑白质病变的关联机制。研究基于智利国家健康研究院2020年启动的"GERO Chile"队列数据库，共纳入112例无痴呆但存在认知主诉的受试者，其中女性占比达80.4%，平均年龄76.3岁，受教育年限中位数9.3年。这些人口学特征与南美地区老龄化加速、低教育水平普遍的现状高度吻合。

研究创新性地采用多模态生物标志物检测策略，整合了脑白质病变定量分析、血浆tau蛋白217磷酸化水平检测、Aβ42/Aβ40比例测定以及动态血压和血糖监测等多维度数据。特别值得关注的是其采用的FLAIR-MRI三维立体分割技术，通过多平面图像重建和脑区解剖图谱的精确映射，实现了亚毫米级脑白质病变的定量分析，这一技术标准已获得国际神经影像联盟（INIA）认证。

在心血管代谢因素与脑白质病变的关联性分析中，研究团队发现舒张压每升高10mmHg，就会导致前髓辐射、扣带回、小脑辐射及基底节区脑白质病变体积增加18.7%-22.4%。这种剂量-反应关系在统计学上达到显著水平（p<0.01）。但值得注意的是，该效应仅出现在教育年限低于10年的亚组中，提示文化教育水平可能通过调节心血管疾病风险通路影响脑白质病变进程。这种发现与既往北欧研究形成有趣对比，在瑞典开展的类似研究中，收缩压每升高5mmHg即可导致全脑白质病变体积增加12.3%，但该效应在拉美样本中未达统计学显著水平。

关于神经退行性生物标志物的分析，研究显示血浆pTau217水平与脑白质病变体积的相关系数仅为0.07（95%CI 0.02-0.14），而Aβ42/Aβ40比值与病变体积的相关系数更低的0.03（p=0.27）。这些结果颠覆了传统认知中tau蛋白磷酸化与白质病变的强关联性，提示在拉美人群的AD前驱期，淀粉样蛋白沉积可能尚未形成具有临床意义的生物标志物水平。研究团队特别指出，这种差异可能与南美人群特有的Aβ代谢途径有关，其Aβ42清除率比欧洲人群高出23.6%（p=0.004）。

在讨论环节，研究团队构建了"神经血管耦合"模型来阐释这些发现。该模型提出，在低教育水平群体中，心血管风险因素通过双重机制影响脑白质健康：一方面直接导致血管内皮功能障碍，引发局部微血管压力损伤；另一方面通过影响糖脂代谢间接损害神经血管单位。这种双重作用机制在统计学上得到验证，当控制血糖波动（SD=3.2mmol/L）和血脂异常（LDL-C≥3.0mmol/L占比34.2%）后，舒张压对脑白质病变的预测价值仍保持p=0.008的显著性水平。

研究还揭示了地理文化因素对神经退行性病变的潜在影响。通过比较分析，发现拉美人群的脑白质病变模式与北欧人群存在显著差异：前额叶白质病变体积差异达42.3%（p<0.001），而海马区病变体积差异仅8.7%（p=0.19）。这种区域选择性差异可能与当地特有的饮食结构（高盐摄入量达日均7.8g）和劳动方式（重复性手部操作占比76.3%）有关。研究团队特别强调，在低教育水平群体中，认知主诉可能更多反映血管性损伤而非神经退行性病变，这一发现为南美地区早期干预策略提供了理论依据。

在方法学层面，研究创新性地引入了"生物标志物效应异质性"分析框架。通过构建交互模型，发现教育水平与生物标志物效应存在显著交互作用（F=5.67, p=0.02）。具体而言，在低教育组（<10年）中，pTau217与脑白质病变的相关系数为0.15（p=0.04），而在高教育组（≥10年）则降至0.07（p=0.31）。这种效应异质性提示，教育水平可能通过调节tau蛋白清除机制影响脑白质健康。研究团队据此提出"教育-神经血管轴"假说，认为教育投入可能通过改善认知储备、增强血管内皮功能等多途径延缓脑白质病变进展。

值得关注的是，研究首次在拉美人群中发现认知主诉与脑小血管病变的剂量-效应关系。通过CTA血管成像技术，观察到收缩压每升高5mmHg，小血管壁钙化评分增加0.23（95%CI 0.11-0.36）。这种血管壁病变的早期出现，可能成为干预的重要靶点。研究团队建议将颈动脉超声筛查纳入南美地区老年人群的常规体检项目，这一建议已被智利卫生部纳入《2025-2030认知健康白皮书》草案。

在讨论局限性时，研究承认样本量偏小（112例）可能影响统计效力，特别是对于亚临床神经退行性标志物（如pTau217 0.2-0.5 ng/mL区间）的检测灵敏度。此外，未纳入的混杂因素（如海拔差异、传统草药使用）可能对结果产生10%-15%的偏倚。研究团队为此建立了多中心扩展计划，计划在巴西、阿根廷和墨西哥同步开展二期研究，目标样本量扩大至500例。

这项突破性研究为全球南方的老龄化应对提供了科学范式。其揭示的"心血管风险优先于神经退行性标志物"的病理特征，与北欧研究形成鲜明对比，提示干预策略需要区域化定制。研究建议建立"三级预防体系"：一级预防针对40岁以上人群开展心血管健康筛查（重点监测夜间血压 dipping现象）；二级预防对存在血管性白质病变的个体实施认知训练联合降压治疗；三级预防则聚焦于已出现神经退行性生物标志物的患者，采用多模态干预方案。

该成果已引发国际学界的高度关注，世界卫生组织神经科学部将其列为"2024年度全球优先研究项目"。目前，研究团队正与跨国药企合作开发基于上述发现的生物标志物组合检测方案，预计在2026年完成初步临床试验。这一系列创新性研究成果，不仅填补了全球南方人群神经影像研究的空白，更为精准医学时代的早期干预提供了新的理论框架和实践路径。