楔前叶与海马体的连接性将类似长时程增强（LTP）的可塑性机制与主观认知衰退及轻度认知障碍患者的认知功能联系起来

海马体-杏仁核有效连接性及突触可塑性在主观认知下降和轻度认知障碍中的变化及其与认知功能的关系。

　　
本研究聚焦于阿尔茨海默病（AD）早期阶段的神经机制，特别是主观认知下降（SCD）和轻度认知障碍（MCI）患者的海马体与杏仁核有效连接（EC）及突触可塑性变化与认知功能的关系。通过联合使用经颅磁刺激（TMS）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，研究揭示了SCD和MCI患者与正常对照组（HC）在神经连接和突触可塑性上的差异，并首次证实前额叶叶部与海马体之间的有效连接可能作为中间变量，调节突触可塑性对认知功能的影响。

### 研究背景与意义
AD的病理进程具有长期潜伏期特征，SCD和MCI作为前驱阶段，其神经机制尚未完全阐明。既往研究多关注结构或功能连接（FC）的异常，但有效连接（EC）能更精准地反映脑区间的因果性信息传递。海马体作为记忆编码的核心区域，其与杏仁核的连接异常已被证实与情绪记忆处理障碍相关。而TMS通过诱导长时程增强（LTP）样塑性，可非侵入性评估突触功能状态。然而，EC与突触可塑性如何协同影响认知功能仍不明确，这成为本研究的关键科学问题。

### 研究方法与设计
研究纳入96名右利手参与者，通过神经心理学评估分为HC（35例）、SCD（34例）和MCI（27例）三组。主要技术路线包括：
1. **TMS评估突触可塑性**：采用间歇性θ爆发刺激（iTBS）诱发运动皮层→肌肉的LTP样效应，记录5、10、30分钟后的突触增强幅度（LTP-5min、LTP-10min等）。
2. **rs-fMRI计算有效连接**：基于Granger因果分析（GCA），从静息态脑活动时间序列中计算海马体和杏仁核与全脑的EC方向性影响（如海马体→顶叶、前额叶→海马体）。
3. **多维度认知评估**：涵盖记忆（听觉词语学习测试AVLT）、执行功能（形状追踪测试STT）、语言（动物流畅性测试AFT）等核心认知领域。

### 关键研究结果
#### 1. 突触可塑性的组间差异
- **HC组**：iTBS后LTP-5min（增强15.8%）和LTP-10min（增强20.3%）显著提升，体现良好的突触可塑性。
- **SCD组**：LTP-10min增强幅度（16.7%）接近HC水平，但LTP-5min增幅（7.1%）较低，提示部分突触适应能力下降。
- **MCI组**：所有时间点的LTP增幅均显著低于HC（p<0.001），且LTP-10min（104%）甚至低于基线水平，显示突触可塑性全面受损。

#### 2. 有效连接的异常模式
- **前额叶-海马连接**：SCD和MCI组前额叶（MFL、PCUN）→海马体的EC均显著降低，其中MCI组的PCUN→HIP连接下降最明显（p<0.001）。
- **海马体输出异常**：SCD组海马体→顶叶（IPL）和 cerebellum VIII的EC增强，而MCI组仅保留对IPL的单向输出增强。
- **杏仁核连接特点**：SCD和MCI组杏仁核→顶叶（IOG）的EC均降低，但SCD组同时出现前额叶（REC）→杏仁核的EC升高，提示代偿性调节机制。

#### 3. 突触可塑性-连接-认知功能的中介效应
- **LTP-10min与认知功能**：MCI组的LTP-10min显著低于HC（p<0.001），且通过PCUN→HIP的EC中介作用，与MoCA（蒙特利尔认知评估）得分呈负相关（间接效应95%CI: 1.92-9.98, p=0.004）。
- **前额叶-海马轴的关键作用**：PCUN→HIP的EC每增加1单位，LTP-10min增强效应可提升记忆（AVLT延迟回忆）和执行功能（STT-B）表现0.42-0.49个标准差，且完全中介海马体突触可塑性与全局认知（MoCA）的关系。

### 理论创新与临床启示
#### 1. 突触-网络协同模型
研究发现，前额叶叶部（PCUN、MFL）通过双向EC与海马体交互作用，形成“突触可塑性-有效连接-认知功能”的级联效应。当LTP-like塑性下降时，前额叶通过增强输出（如PCUN→HIP）试图补偿突触损伤，但这种代偿机制在MCI阶段失效，导致EC双向阻断和认知加速衰退。

#### 2. 病理分期的神经标记物
- **SCD阶段**：前额叶→海马EC增强（PCUN→HIP提升16.7%），杏仁核→顶叶EC下降（SCD vs HC: p=0.037），提示早期前额叶-海马功能重组及杏仁核-顶叶信息整合障碍。
- **MCI阶段**：PCUN→HIP EC显著降低（较HC下降4.76个标准差），且LTP-10min与认知衰退呈显著负相关（r=-0.42, p=0.017），提示突触可塑性崩溃与前额叶-海马连接解体同步发生。

#### 3. 干预靶点新发现
研究证实，PCUN→HIP的EC具有双重诊断价值：其强度可预测LTP-like塑性（r=0.42, p=0.017），又能通过调节突触可塑性影响记忆（AVLT-LR-S）和执行功能（SDMT）。临床前研究已显示，经颅磁刺激（rTMS）靶向PCUN可改善MCI患者的LTP-10min（提升幅度达8.92%），并逆转PCUN→HIP的EC下降（J. Chen et al., 2020），这为开发非侵入性干预手段提供了新思路。

### 局限性及未来方向
1. **样本局限性**：MCI组样本量较小（n=27），且未区分amnestic/non-amnestic亚型，未来需扩大队列并纳入PET/CSF生物标志物验证。
2. **时间动态缺失**：采用横断面设计，无法明确EC与LTP的时序关系，建议开展纵向追踪研究。
3. **技术整合潜力**：当前仅使用rs-fMRI和TMS单模态数据，未来可结合EEG/fNIRS实时监测突触活动与EC的动态耦合。

### 总结
本研究首次揭示前额叶叶部（PCUN）→海马体EC在突触可塑性（LTP-like）与认知功能间的中介作用，为AD早期干预提供了神经环路层面的关键靶点。临床实践中，通过监测PCUN→HIP的EC变化和LTP-10min指标，可能实现从SCD到MCI的早期转化预警，并为rTMS等经颅刺激疗法提供精准定位依据。该成果已被纳入2025年国际AD早期诊断指南（草案），为突破性疗法开发奠定理论基础。