在时间干扰刺激下，海马电场的解剖学介导的变异性：一种预测建模方法

本研究通过MRI引导的有限元建模和机器学习分析，系统评估了年龄、性别和认知状态对经颅干扰刺激（TIS）左海马区电场强度（MD）和方向性（θ_EH）的影响。发现MD显著随年龄增长和认知状态恶化降低，性别差异显著（女性MD更高），而θ_EH在不同群体中保持稳定。基于解剖学特征的预测模型（包括 skull厚度、CSF比例等8个变量）能高效估计MD，验证了解剖变异在个体刺激效果差异中的关键作用，并证实该模型在独立验证队列中表现稳健。

　　
本研究聚焦于经颅电刺激（TIS）技术中个体间电场分布差异的机制解析与预测模型构建。研究团队通过整合多组学数据与机器学习算法，首次系统揭示了年龄、性别及认知状态对左海马（LHippo）电场分布的影响路径，并建立了基于解剖学特征的预测模型。以下从研究背景、方法创新、核心发现与临床意义三方面进行解读。

### 一、研究背景与问题提出
随着TIS技术在神经调控领域的应用扩展，其疗效受个体解剖结构差异的制约日益凸显。特别是海马作为记忆中枢，其电场分布受 skull厚度、脑脊液（CSF）体积比、白质体积等结构特征影响显著。然而，现有研究多集中于群体层面的统计学差异，缺乏对个体差异的机制解析。

研究团队发现两个关键矛盾：其一，传统刺激参数优化依赖重复性有限元仿真，耗时且成本高昂；其二，临床数据显示相同刺激参数对不同患者疗效差异显著，但未明确其解剖学中介机制。基于此，研究提出"解剖特征→电场分布→临床效应"的因果链条假设，旨在建立可解释的预测模型。

### 二、方法创新与实施路径
研究采用多模态数据整合与因果推断结合的创新方法：
1. **多中心数据融合**：整合OpenNeuro公共数据库（192例）、ADNI阿尔茨海默病队列（92例）及中国临床样本（49例），覆盖健康人群与认知障碍患者。
2. **三维电场建模**：基于SimNIBS软件构建个体化头模型，通过有限元分析模拟双电极对的电场分布，重点提取调制深度（MD）和电场方向角（θ_EH）两个核心指标。
3. **双阶段建模策略**：
- **特征工程阶段**：构建包含 skull厚度、CSF体积比、海马体积等8项解剖特征的预测集
- **因果推断阶段**：采用中介效应模型（Mediation Analysis）验证解剖特征在人口学变量与临床效应间的中介作用

### 三、核心发现与机制解析
#### （一）人口学特征对电场分布的影响
1. **年龄效应**：MD随年龄增长呈非线性下降趋势（青年组MD均值0.18 V/m，老年组0.12 V/m），CV值显示中青年组空间异质性较低（P<0.001）。
2. **性别差异**：女性MD均值（0.15 V/m）显著高于男性（0.12 V/m），且皮肤厚度差异（女性平均多2.3mm）是重要贡献因素。
3. **认知状态影响**：AD组MD较CN组下降41%（P<0.01），且CSF体积增加（+8.2%）与MD降低呈显著负相关（β=-0.011，P<0.001）。

#### （二）解剖学特征预测模型构建
通过LASSO回归筛选出8项关键预测因子（表3），模型解释力达83.1%（R2=0.83），显著优于传统三要素模型（皮肤/ skull/ CSF厚度）。核心发现：
1. **脑白质体积/头容量比（WM/Head）**：最强预测因子（β=0.018，P<0.001），提示白质密度影响电场衰减。
2. **海马体积（LHippo Volume）**：正向预测（β=0.0032，P<0.01），体积增大区域电场强度更高。
3. **颅骨厚度（W-Skull thickness）**：负相关（β=-0.0066，P<0.001），厚度每增加1mm，MD下降0.0066 V/m。
4. **WM体积（Cerebral WM Volume）**：负向调节（β=-0.0111，P<0.001），提示白质分布影响场强。

#### （三）中介效应分析
验证解剖特征在人口学变量与临床效应间的中介作用：
- **性别影响**：通过增加WM/Head比（中介效应值0.021，95%CI[0.015,0.028]）间接影响MD
- **年龄影响**：年龄增长导致WM/Head比下降（中介效应值-0.0005/岁），介导MD降低
- **认知状态影响**：AD患者因CSF体积增加（中介效应值-0.022）和海马萎缩（中介效应值0.015）导致MD下降

### 四、临床转化价值与局限
#### （一）技术创新
1. **快速预测算法**：开发可执行工具（Supplementary Tool S1），输入8项临床MRI参数即可预测MD，耗时从6小时仿真缩短至1秒计算。
2. **双验证体系**：在XW医院独立验证集（r=0.758）和公共数据集OpenNeuro（r=0.637）均表现良好，RMSE稳定在0.012 V/m。

#### （二）机制突破
1. **场强衰减机制**：WM/Head比每提高1%，MD增加0.018 V/m（P<0.001），证实白质作为高导电介质对场强分布的关键调控作用。
2. **年龄相关改变**：40-60岁人群的MD下降梯度（年均下降0.0005 V/m）显著高于青年至中年组（P<0.05），提示存在非线性衰老效应。

#### （三）应用前景
1. **个体化参数优化**：根据解剖特征预测MD，可替代70%以上的重复仿真（节省80%计算资源）。
2. **跨模态数据整合**：提出"解剖特征→电场分布→功能效应"的预测链条，为脑机接口等设备提供理论框架。
3. **电极布局优化**：模型支持电极位置调整（±10mm位移误差下R2保持0.93），为可穿戴设备设计提供依据。

#### （四）研究局限
1. **样本代表性**：临床样本中女性占比65%，可能影响性别效应的普适性
2. **特征维度**：未纳入DTI纤维追踪数据（如Schaeffer collateral走向），可能降低方向角预测精度
3. **时效性验证**：未包含长期随访数据，需进一步验证模型在疾病进展中的预测能力

### 五、未来研究方向
1. **多尺度建模**：整合DTI（白质纤维方向）与解剖特征，建立场强-神经架构联合预测模型
2. **动态调节机制**：探索脑脊液流动、血脑屏障通透性等动态因素对电场分布的影响
3. **跨疾病应用**：在抑郁症、帕金森等神经疾病中验证模型适用性，建立疾病特异性参数集

本研究标志着TIS技术从"经验驱动"向"解剖智能"的范式转变。通过揭示解剖特征对电场分布的量化调控规律，为开发临床级智能调控系统提供了理论支撑。特别是提出的"解剖特征快速预测-参数动态优化"双循环机制，可使TIS治疗方案的个体适配时间从数周缩短至实时调整，对推动精准神经调控技术落地具有重要指导意义。