缓解脑部MRI数据中扫描仪之间的差异性：评估其对关联分析的影响以及ComBat协调技术在多站点神经影像学研究中的有效性

《NeuroImage》：Mitigating Inter-Scanner Heterogeneity in Brain MRI Data: Assessing Its Impact on Association Analyses and the Effectiveness of ComBat Harmonization in Multi-Site Neuroimaging Studies

多站点神经影像研究中，扫描器异质性（如设备、参数差异）显著影响数据分析和统计效力。本研究通过整合995个多模态脑成像指标（BIMs）和超大规模中国人群影像遗传学（CHIMGEN）数据集，系统评估了ComBat和谐化方法在消除异质性及提升关联分析效果中的作用。结果显示：1）功能连接（FC）相关BIMs异质性最高，而灰质体积等结构指标异质性最低；2）ComBat有效校正了83.7%的BIMs异质性，但对FC相关指标校正效果有限；3）未经校正的 mega-analysis易产生虚假阳性，而ComBat校正后显著提升关联检测的稳健性。研究证实ComBat是处理多站点数据异质性的有效方法，但需结合BIM类型和协变量调整策略。

　　
本研究的核心目标是评估多站点神经成像数据中的扫描器效应（inter-scanner heterogeneity）及其对数据分析的影响，并验证ComBat调和方法在解决此类问题中的有效性。研究基于两个数据集：数据集1包含两个旅行者通过28台不同扫描仪获取的多模态MRI数据，用于量化扫描器效应；数据集2来自中国成像遗传学（CHIMGEN）联盟，包含7,035名健康志愿者的多模态MRI数据和197项人口统计学及行为学变量（DBVs），用于分析扫描器效应对关联分析结果的影响。

### 1. 研究背景与问题提出
神经成像研究的快速发展促使多站点数据收集成为常态，但不同扫描仪的硬件差异（如磁共振场强、梯度线圈设计）和成像参数（如扫描时间、重建算法）会导致数据异质性，进而影响统计结果的可信度。已有研究指出，扫描器效应可能导致假阳性或假阴性，尤其在功能连接（FC）等动态指标中更为显著。然而，现有方法多针对单一模态或小规模数据集，缺乏对多模态、大规模数据的系统评估。

### 2. 研究方法与数据预处理
#### 2.1 数据集与指标构建
研究使用两套数据集：
- **数据集1**：包含两位旅行者（24-25岁）的28台扫描仪数据，涵盖T1加权（T1w）、扩散张量成像（DTI）、动脉自旋标记（ASL）和静息态功能磁共振（rs-fMRI）等多模态数据，提取995个脑成像指标（BIMs），包括：
- **结构指标**：灰质体积（VBM）、皮质表面积、厚度及曲率等（共48个）。
- **扩散指标**：FA、MD、RD、AK等（共21个）。
- **功能指标**：ALFF、fALFF、ReHo、功能连接密度（FCD）和强度（FCS）等（共594个区域级和401个体素级指标）。

- **数据集2**：来自CHIMGEN联盟的7,035名健康青年（18-30岁），包含上述多模态BIMs及197项DBVs（如年龄、教育年限、酒精使用评分等）。

#### 2.2 扫描器效应量化
采用内类相关系数（ICC）评估扫描器间一致性：
- **ICC计算**：基于28台扫描仪的BIM数据，计算每项指标的ICC值（范围0-1），并按制造商和扫描仪型号分组分析。
- **异质性分类**：将ICC值分为五类（极低0.2以下、低0.2-0.4、中0.4-0.6、高0.6-0.8、极高0.8-1），结果显示：
- **结构指标**（如灰质体积）ICC最高（0.996），**功能连接指标**（如FCS、FCD）ICC最低（0.03-0.10）。
- **体素级指标**的异质性普遍高于区域级指标，可能与局部磁场不均及体素信号波动有关。

#### 2.3 ComBat调和方法验证
- **调和流程**：对数据集1的BIMs应用ComBat算法，通过迭代加权调整消除扫描器效应。
- **效果评估**：
- **ICC提升**：调和后，83%的区域级指标和53%的体素级指标的ICC提升超过0.2，其中FA（0.8001）和灰质体积（0.9963）提升幅度较小，而FC相关指标（如FCD、FCS）提升显著（部分ICC从0.03增至0.40以上）。
- **标准化方法对比**：z-score标准化对降低异质性效果有限（部分ICC提升仅0.1），而GSR（全局信号回归）在功能指标中表现更优。

### 3. 关联分析中的扫描器效应影响
#### 3.1 关联分析方法
- **Meta分析**：独立计算每台扫描仪的BIM-DBV关联，合并效应量（随机效应模型）。
- **Mega分析**：直接合并多站点原始数据（未调和， mega-pre）或调和后数据（mega-post）。
- **对比策略**：评估三类方法（meta、mega-pre、mega-post）的效应量一致性、重叠率（CAT曲线）及显著关联分布（Venn图）。

#### 3.2 关键发现
1. **扫描器效应对关联分析的影响**：
- **未调和数据（mega-pre）**：在稀疏关联场景（如DBV与BIM仅少数区域/体素显著相关）中， mega-pre常产生大量假阳性（如AC_Num_036指标关联数达89/89，但经去极值处理后降至15/89）。
- **调和后数据（mega-post）**：ComBat有效减少假阳性（如FCS_z_abs_GSR关联数从12降至6），同时保留或增强真实关联（如FC_Reg_108_NGSR关联数从3增至17）。

2. **ComBat的适用性与限制**：
- **适用场景**：对多数BIM（如ALFF、DTI FA）调和后ICC提升显著（0.3-0.9），且能提高mega分析与meta分析的共识（重叠率从50%提升至80%）。
- **例外情况**：
- **AC_Num类指标**：包含DBV作为协变量时， mega-post可能消除真实关联（如AC_Num_036关联数从89降至0）。
- **功能连接指标**：FC_Vol、FCD等仍存在较高异质性（ICC调和后仍低于0.4），可能与时间稳定性差（如默认网络活动）和局部磁场干扰有关。

### 4. 理论意义与实践启示
#### 4.1 扫描器效应的异质性模式
- **结构指标**：受扫描仪硬件差异影响小（如灰质体积ICC达0.996），可能与解剖结构的稳定性有关。
- **功能指标**：动态信号易受扫描参数影响（如ALFF ICC仅0.10），需更严格的数据预处理（如去噪、标准化）。
- **扩散指标**：FA和MD的异质性中等（0.4-0.6），可能因白质纤维追踪算法差异导致。

#### 4.2 ComBat的优化与挑战
- **优势**：
- 对83%的区域级和53%的体素级指标提升ICC超过0.2。
- 在稀疏关联场景（如DBV与BIM仅3%区域显著）中，mega-post的假阳性率降低60%。
- **局限性**：
- **协变量选择**：若DBV本身存在扫描器差异（如教育水平因地区而异），需在ComBat中排除干扰。
- **功能连接的稳定性**：部分FC指标（如FCS_f_neg_NGSR）调和后仍存在异质性，可能与时间依赖性信号或局部磁场不均有关。

### 5. 未来研究方向
1. **方法扩展**：对比ComBat与其他调和方法（如ANCOVA、深度学习模型）在多模态数据中的表现。
2. **数据结构优化**：开发针对旅行者设计的ComBat变体（如考虑重复测量的协方差结构）。
3. **生物效因保留评估**：通过模拟实验或外部验证数据，量化ComBat对真实生物信号的保留能力。
4. **硬件兼容性建议**：建议多站点研究优先选择同型号扫描仪（如全部为GE或Siemens设备），并增加扫描仪间对比实验。

### 6. 总结
本研究首次系统量化了多模态BIMs的扫描器效应，并验证ComBat在混合异质性数据中的有效性。结果显示：
- **结构指标**受扫描器效应影响最小，适合直接跨站点分析。
- **功能连接指标**需额外处理（如去噪、协变量调整），ComBat可部分消除异质性但无法完全解决。
- **调和后关联分析**显著优于传统meta分析，尤其在稀疏关联场景中能减少60%以上假阳性。
- **实践建议**：多站点研究中应优先使用同型号扫描仪，对功能指标需结合DBV协变量分析，并警惕AC_Num类指标的过度调和。

本研究为多站点神经成像数据的标准化提供了关键参考，但需结合具体研究设计（如模态组合、样本量）选择最佳调和策略。后续研究应关注深层次生物效因与扫描器效应的交互作用，以及新型AI驱动的调和方法的应用。