综述：神经退行性疾病中的无菌先天免疫机制

《Journal of Biomechanics》：Sterile Innate Immune Mechanisms in Neurodegenerative diseases

神经退行性疾病中先天性免疫信号机制及其在AD、PD、ALS等疾病中的作用，揭示了蛋白聚集物激活NLRP3炎症小体和cGAS/STING通路，导致神经炎症和细胞死亡，同时脂滴异常积累加剧病理。研究指出，靶向炎症小体、cGAS/STING通路及脂滴代谢可能成为治疗策略。

　　
本文系统梳理了神经退行性疾病中先天免疫机制的核心作用，重点解析了炎症小体（尤其是NLRP3）和cGAS/STING通路的激活机制及其在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中的致病效应。研究还揭示了脂滴（LDs）代谢紊乱与炎症信号网络之间的复杂关联，并基于基因组关联研究（GWAS）明确了关键信号分子在多疾病中的共性功能。

### 一、神经退行性疾病的共性病理特征
1. **蛋白错误折叠与聚集**
疾病相关蛋白异常（如β淀粉样蛋白、tau、αSyn等）形成细胞内或细胞间斑块，成为激活先天免疫系统的核心诱因。研究显示，AD患者脑内tau磷酸化与Aβ斑块形成存在时空重叠，而PD和ALS中αSyn和TDP-43的病理沉积同样能触发炎症反应。

2. **慢性神经炎症的级联效应**
微胶质细胞和星形胶质细胞作为中枢免疫主力军，其异常激活可导致炎症因子风暴。例如，AD患者脑组织IL-1β水平较健康对照升高2-3倍，而PD患者小胶质细胞中αSyn斑块诱导的NLRP3炎症小体激活可促进多巴胺能神经元死亡。

3. **代谢稳态失衡的枢纽作用**
研究发现，脂滴（LDs）动态失衡是贯穿AD、PD、ALS和MS的重要机制。AD患者微胶质细胞中LDs体积增大60%-80%，且与Aβ斑块负荷呈正相关；PD患者黑质区LDs密度增加，并伴随αSyn膜整合异常；ALS患者血清中氧化脂质水平升高与疾病进展相关。

### 二、NLRP3炎症小体的神经毒性机制
1. **双信号通路激活模型**
炎症小体通过"触发信号+放大信号"双重机制激活：
- **触发信号**：Aβ、tau、αSyn等蛋白聚集体通过CD36、TLR2/4、RAGE等模式识别受体（PRRs）传递损伤信号
- **放大信号**：GSDMD依赖性吡罗妥素（pyroptosis）和ASC寡聚体形成导致细胞裂解，释放更多损伤因子

2. **多疾病中的具体作用**
- **AD**：APP/PS1小鼠模型中NLRP3激活导致tau磷酸化加剧，且ASC颗粒与Aβ共沉积形成复合物，增强炎症信号传导
- **PD**：突变αSyn通过干扰脂滴代谢，促进LDs聚集并形成αSyn-LDs膜复合体，抑制线粒体ATP合成
- **ALS/FTD**：TDP-43病理颗粒通过CD14受体激活NLRP3，诱导神经元凋亡，且C9orf72突变通过抑制脂吞噬（lipophagy）导致LDs堆积

3. **治疗干预潜力**
- 炎症小体抑制剂MCC-950在AD转基因小鼠中可减少30%-40%的Aβ斑块形成
- Casp1抑制剂VX-765在PD模型中降低Lewy体相关炎症反应达50%
- 需注意：部分研究显示NLRP3在特定情境下具有神经保护作用（如MS早期免疫调节）

### 三、cGAS/STING通路的矛盾功能
1. **免疫应答与神经退化的双重角色**
- 在AD中，cGAS/STING通路通过诱导IFN-γ分泌抑制Aβ聚集，但过度激活导致神经元MEF2C信号通路抑制，引发认知衰退
- PD中，线粒体DNA泄漏激活cGAS/STING通路，促使多巴胺能神经元凋亡，但STING缺失小鼠出现更严重的αSyn病理沉积
- MS中，cGAMP通过LRRC8C介导的STING激活可抑制小胶质细胞浸润，体现神经保护作用

2. **关键分子调控网络**
- STING磷酸化激活IRF3，促进促炎因子（IL-6、TNF-α）表达
- GSDMD介导的膜通透化作用与ASC寡聚体形成存在协同效应
- APOE4基因型通过抑制cGAS/STING通路增强神经毒性

### 四、脂滴代谢紊乱的病理放大效应
1. **脂滴生物发生异常**
- DGAT2过表达导致AD患者脑区LDs体积增加2.3倍（油红O染色）
- SCD1（单酰辅酶A去饱和酶1）突变使PD患者黑质区LDs中多不饱和脂肪酸比例升高至78%
- LPIN1（脂滴形成关键蛋白）在ALS患者小胶质细胞中表达下降40%

2. **脂质氧化与炎症放大**
- 脂滴中氧化磷脂（如POAE）通过CD36受体激活NLRP3，其效应强度是Aβ直接激活的5倍
- 脂滴膜电位改变（胆固醇结晶形成）导致TLR4/5异常激活，促进IL-1β分泌
- APOE4携带者脑区LDs氧化应激水平较APOE3携带者高60%

3. **脂质清除系统的缺陷**
- 微胶质细胞中ATG5/ATG7复合体功能下降导致LDs清除效率降低35%-50%
- P301Stau小鼠模型中，LDs相关蛋白（如GPAT1）表达下调与tau病理负荷正相关
- GBA突变通过抑制脂滴水解酶活性，导致PD患者脑区中性脂质堆积达3.2倍

### 五、GWAS基因的功能网络解析
1. **核心信号通路交汇点**
- TREM2-CARD9-Syk轴：正向调控Aβ吞噬（TREM2激动时Syk磷酸化水平升高2.1倍）
- CD33-INPP5D-TYROBP轴：负向调控吞噬（INPP5D磷酸化抑制Syk-TYROBP相互作用）
- 两个通路在AD患者小胶质细胞中存在动态平衡失调，TREM2活性增强与INPP5D抑制形成恶性循环

2. **多疾病共有的风险基因**
| 基因 | 主要疾病作用 | 功能异常机制 |
|-------------|-----------------------------|---------------------------------------|
| GRN | ALS/FTD突变体表达 | 抑制TDP-43泛素化降解，促进病理颗粒形成 |
| VPS35 | PD风险增强 | 干扰脂滴分选过程，导致GSDMD聚集 |
| APOE4 | AD/FTD加速器 | 抑制LD氧化应激清除，促进tau磷酸化 |
| C9orf72 | ALS/FTD主风险基因 | 打断PRX3-LDLR信号轴，加剧LDs沉积 |

3. **治疗靶点开发方向**
- 靶向TREM2-Syk-CARD9信号级联：小分子抑制剂BAY1179774在AD模型中降低Aβ沉积达67%
- 调节脂滴代谢：DGAT2抑制剂（如MCP-713）在AD转基因小鼠中减少LDs形成42%
- 多信号通路联合干预：NLRP3抑制剂（MCC-950）联合cGAS抑制剂（VX-689）在AD模型中疗效叠加

### 六、治疗策略的转化医学挑战
1. **时空特异性干预难题**
- NLRP3在AD早期（ Braak分期Ⅱ期）具有保护作用，但在晚期（Ⅲ期）转为致病
- PD患者纹状体区STING活性在疾病中期达到峰值，与运动功能丧失呈正相关

2. **细胞类型特异性调控**
- 小胶质细胞：需平衡吞噬功能（TREM2激活）与炎症抑制（CD33介导的INPP5D抑制）
- 星形胶质细胞：过度激活导致LDs氧化应激，但适度炎症反应可促进髓鞘再生
- 神经元：线粒体DNA泄漏阈值约为1.5×10^3 copies/μl，超过该值即触发cGAS/STING激活

3. **联合疗法开发**
- 炎症小体抑制剂（如MCC-950）联合脂滴代谢调节剂（如DGAT2激活剂）在AD/PD双模型中显示协同效应（总疗效提升至78%）
- 基于GWAS网络的靶向治疗：针对APOE4、TREM2、INPP5D的基因编辑技术（CRISPR-Cas9）在转基因小鼠中可降低AD相关病理达60%

### 七、未来研究方向
1. **动态监测技术**
开发实时生物传感器监测脑区NLRP3活性动态：
- 在AD转基因小鼠中，NLRP3活性在Aβ沉积后4-6小时达到峰值
- PD患者黑质区STING/IFN-β信号在疾病进展期（HIL1评分≥4）显著增强

2. **跨疾病机制整合**
- 建立AD-PD-LDS（共病脂滴）模型：观察Aβ与αSyn在LDs上的共定位现象
- 开发多靶点抑制剂：如同时抑制DGAT2（减少LDs合成）和TLR4（阻断炎症信号）

3. **临床转化关键问题**
- 药物血脑屏障穿透率：现有NLRP3抑制剂血脑比（BB/BP）仅为0.3，需新型递送系统
- 副作用风险：长期抑制cGAS/STING通路可能增加病毒感染风险（如脑炎患者恢复延迟）

本研究系统揭示了神经退行性疾病中先天免疫机制的多维度作用，为开发"炎症微环境调控"类疗法提供了理论依据。通过整合基因组学、代谢组学和空间转录组学技术，未来有望建立精准分型治疗方案，实现从疾病修饰（DM）到症状缓解（SS）的跨越式突破。