综述：cGAS-STING信号通路在阿尔茨海默病中的作用及其治疗潜力

阿尔茨海默病（AD）中cGAS-STING信号通路通过调控神经炎症、自噬障碍和神经元死亡等机制起核心作用，其激活与衰老、肥胖、心血管疾病及糖尿病等风险因素密切相关，小分子抑制剂及天然产物已显示潜在疗效。

　　
阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会的重大公共卫生挑战，其病理机制复杂且涉及多系统交互作用。近年来，cGAS-STING信号通路在AD中的核心作用逐渐被揭示，这一通路不仅调控先天免疫反应，还与神经退行性变的关键病理过程——如神经炎症、自噬障碍和细胞死亡——密切相关。本文将系统解析该通路在AD中的多重角色及其潜在治疗靶点。

### 一、cGAS-STING通路的生物学功能与AD的关联
cGAS-STING通路是哺乳动物固有免疫系统的核心组成部分，其功能涵盖从DNA损伤感知到炎症应答的全链条调控。在AD病理中，该通路通过三条主要机制推动疾病进展：**神经炎症放大**、**自噬功能失调**和**细胞死亡加速**。具体而言，当神经元或胶质细胞受损时，细胞核DNA或线粒体DNA外泄漏出胞质，激活cGAS酶催化生成cGAMP，进而激活STING蛋白，触发下游NF-κB和IRF3信号级联，释放大量促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）和干扰素（IFN-β），形成慢性炎症微环境。

### 二、AD风险因素的cGAS-STING通路激活机制
1. **衰老**
细胞衰老过程中，衰老细胞释放的核小体（CCFs）和mtDNA显著激活cGAS-STING通路。研究发现，AD患者脑组织中的DNA碎片含量是健康老年人的30倍，且衰老小鼠模型中该通路激活程度与认知衰退程度呈正相关。此外，衰老导致线粒体膜电位下降，引发mtDNA泄漏，形成“损伤-炎症-进一步损伤”的恶性循环。

2. **肥胖与代谢紊乱**
肥胖引发的代谢压力通过多重途径激活cGAS-STING通路：
- **脂肪因子信号干扰**：DsbA-L蛋白在脂肪组织中的缺失会导致mtDNA释放增加，激活cGAS；
- **脂质氧化应激**：游离脂肪酸堆积促使线粒体合成过量神经酰胺，破坏膜结构并促进mtDNA外漏；
- **脑胰岛素抵抗**：cGAS-STING通路通过抑制脑胰岛素信号通路（如PI3K/Akt），加剧β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化。

3. **心血管疾病与糖尿病**
- **心血管损伤**：动脉粥样硬化斑块释放的核DNA和DAMPs（损伤相关分子模式）可直接激活cGAS-STING通路，导致脑微血管炎症和血脑屏障破坏。
- **糖尿病毒性**：高血糖诱导的脑内线粒体功能障碍释放mtDNA，激活cGAS后通过IRF3通路促进NLRP3炎症小体活化，最终导致神经元焦亡。

### 三、cGAS-STING通路在AD病理中的核心作用
1. **Aβ代谢的双向调控**
cGAS-STING通路既促进Aβ生成，又抑制其清除：
- **促生成机制**：通路激活上调β分泌酶（BACE1）和APP翻译，同时抑制DNA酶活性（如DNase II），导致Aβ前体蛋白（APP）异常加工。
- **抑清除机制**：微胶质细胞通过cGAS-STING通路诱导的M1极化状态，降低Aβ受体LRP1的表达，并减少对Aβ的吞噬能力。实验证实，抑制cGAS可恢复微胶质Aβ清除功能，并降低斑块负担。

2. **神经炎症的级联放大**
cGAS-STING通路通过以下方式加剧神经炎症：
- **微胶质活化**：STING激活导致TBK1磷酸化，进而激活IRF3和NF-κB，促使促炎因子（如IL-1β、TNF-α）持续释放。
- **星形胶质细胞异常分泌**：通路激活的SASP（衰老相关分泌表型）促进星形胶质细胞释放IL-1β和TNF-α，形成“炎症-神经退行性”正反馈循环。
- **小胶质细胞焦亡**：mtDNA激活的cGAS-STING通路与NLRP3炎症小体协同作用，诱导含有神经酰胺的受损线粒体释放胞外DNA，触发小胶质细胞焦亡并加剧神经损伤。

3. **自噬系统的双重调控**
cGAS-STING通路通过两种机制破坏自噬功能：
- **上游抑制**：cGAS活性升高导致cGAMP积累，抑制自噬相关蛋白Beclin-1的活性，降低泛素-蛋白酶体系统（UPS）对异常蛋白的清除效率。
- **下游干扰**：STING信号通过PERK通路激活，促使自噬体形成但内容物滞留，最终导致细胞器损伤和tau蛋白聚集。

### 四、靶向cGAS-STING通路的创新疗法
1. **cGAS抑制剂开发**
- ** RU系列化合物**：如RU.521通过竞争性抑制cGAS的ATP/GTP结合位点，阻断cGAMP合成，已在5xFAD小鼠模型中显著降低Aβ42/Aβ40比率。
- **抗疟药衍生物**：羟基氯喹通过结合dsDNA，阻止其与cGAS结合，在AD患者队列中显示出降低tau蛋白磷酸化的潜力。

2. **STING抑制剂与多靶策略**
- **H-151**：靶向STING的Cys91位点，不可逆抑制其 palmitoylation，在AD小鼠中减少Aβ沉积并改善认知功能。
- **GSK8612**：特异性抑制TBK1激酶，阻断cGAMP介导的STING磷酸化，降低IL-6和IFN-β水平。
- **组合疗法**：联合抑制cGAS（如RU.521）和STING（如H-151）可协同降低神经炎症标志物，疗效较单一靶点提升30%-50%。

3. **天然产物的临床转化潜力**
- **TSG（四羟基姜黄素）**：抑制STING-IRF3通路，减少小胶质细胞中NLRP3活化，改善AD模型的学习记忆能力。
- **纳米酶递送系统**：基于共价有机框架（COF）的纳米材料可特异性靶向AD斑块区域，抑制cGAS活性并促进Aβ降解。

### 五、未来研究方向与挑战
1. **动态通路监测**：需建立AD不同阶段（如轻度认知障碍→痴呆）的cGAS-STING通路活性数据库，以实现精准分型治疗。
2. **组织特异性调控**：当前抑制剂多为全身性给药，需开发靶向脑组织或特定免疫细胞（如小胶质细胞）的递送系统。
3. **代谢与免疫的交叉调控**：探索肥胖、糖尿病等代谢疾病如何通过cGAS-STING通路影响AD，为代谢干预提供新思路。

### 结论
cGAS-STING通路作为AD的核心调控枢纽，其激活贯穿于风险因素（衰老、代谢紊乱）到终末器官损伤的全过程。通过靶向该通路的关键节点（如cGAS、STING、TBK1），结合多组学数据指导的联合用药策略，有望突破传统Aβ靶向治疗的瓶颈，为AD提供从预防到治疗的完整解决方案。未来研究需着重解析通路在不同脑区、细胞类型及疾病阶段的差异化作用，以指导个体化治疗方案的制定。