Tert基因的缺失会损害雄性自发性高血压大鼠的血压昼夜节律调节

《Hypertension》：Tert Deletion Impairs Circadian Regulation of Blood Pressure in Male Spontaneously Hypertensive Rats

昼夜节律与心血管功能的关联：Tert基因缺失导致SHR大鼠血压调节异常及氧化应激增加，研究显示其机制涉及脑干交感神经活动减弱及心等组织时钟基因表达同步性破坏，为衰老相关心血管疾病提供新机制。

　　
该研究通过构建SHR-Tert?/?大鼠模型，系统探讨了端粒缩短对昼夜节律调控及心血管功能的影响。实验表明，Tert基因缺失导致SHR-F3代动物端粒显著缩短，并伴随多项衰老相关表型。在昼夜节律调控方面，尽管该模型保留了对运动节律的中央时钟调控能力，但其血压昼夜节律呈现系统性紊乱，具体表现为收缩压和舒张压的日节律振幅显著降低，部分个体在持续黑暗条件下完全丧失节律性。

研究创新性地揭示了Tert基因与自主神经系统输出的直接关联。免疫组化发现 RVLM区域去甲肾上腺素能神经元数量减少，结合心脏组织氧化应激水平升高，推测Tert缺失通过双重机制影响血压节律：一方面导致中枢调控区域的神经递质分泌不足，另一方面引发心肌氧化损伤。这种双重打击机制导致外周组织时钟基因表达失调，表现为心脏、肝脏、脂肪组织等核心器官的节律相位漂移和振幅衰减。

在行为学观察方面，SHR-Tert?/?大鼠呈现显著的代谢综合征特征：体重较对照组降低18-22%，静息活动时间延长30-40%，运动碎片化指数提升2.3倍。这种运动功能减退与心脏线粒体功能异常存在剂量相关性，5月龄模型组心肌丙二醛含量较对照组升高1.8倍，蛋白羰基化程度达正常值2.4倍。

值得注意的是，该模型在光周期环境下仍能维持基础血压节律，但在持续黑暗条件下仅存留12.7%的个体表现出残存节律性。这种环境依赖性节律崩溃现象，暗示Tert基因可能通过光敏感信号通路参与昼夜节律的稳态维持。在心脏组织时钟基因表达分析中，Per2、Cry1和Bmal1的节律振幅衰减幅度达40-60%，其中Bmal1在CT18时的表达量较对照组降低达0.32倍。

机制研究揭示Tert基因在维持自主神经节律输出中起关键作用。SHR-Tert?/?组在持续黑暗条件下，RVLM区TH阳性神经元数量减少达28.6%，导致交感神经活性昼夜节律振幅衰减至对照组的37%。这种神经节律的紊乱进一步引发外周器官时钟基因的相位漂移，如心脏Per1基因的相位提前达2.1小时，而肝脏Cry1基因的相位滞后达1.8小时。

临床转化方面，研究建立了端粒缩短与心血管节律失调的分子联系链：Tert?/?→端粒缩短→心肌氧化应激→RVLM神经节律紊乱→外周器官时钟失调。这种多级联机制解释了为何在持续黑暗条件下，血压昼夜节律完全崩溃，而仅存留的基础节律性提示中枢时钟仍保持基本功能。

该研究为抗衰老干预提供了新靶点，证实端粒酶活性与心血管昼夜节律的维持存在直接关联。未来研究可进一步探索Tert基因在调节心肌干细胞更新中的具体作用，以及端粒缩短导致的线粒体功能衰退是否通过sirtuin通路影响心脏时钟基因表达。临床应用方面，该模型为研究端粒靶向疗法改善老年高血压患者昼夜血压波动提供了重要的动物实验平台。