综述：Encorafenib联合Binimetinib治疗脑转移瘤的安全性和有效性：一项系统评价和荟萃分析

《Hormones & Cancer》：The safety and efficacy of encorafenib plus binimetinib for brain metastases: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评估了BRAF/MEK抑制剂组合（Encorafenib + Binimetinib）治疗BRAF V600突变脑转移瘤（BMs）的疗效与安全性。分析显示其颅内客观缓解率（ORR）达48%，完全缓解率（CR）为12%，疾病稳定率（SD）为29%，展现出有前景的颅内活性，为这一难治人群提供了靶向治疗新选择。

　　

引言：脑转移瘤的治疗挑战

脑转移瘤（BMs）是癌症治疗中的一大难题，约10%-20%的成年癌症患者会发生脑转移。尽管肺癌、乳腺癌和黑色素瘤是最常见的原发肿瘤来源，但任何癌症类型都可能转移至脑实质。尽管治疗方法有所进步，但由于系统性疗法疗效有限、原发肿瘤类型各异以及血脑屏障的限制性，脑转移瘤的预后仍然很差。医学干预的主要目标是控制肿瘤生长、缓解神经系统症状，最终提高生活质量和总生存期（OS）。

靶向治疗：BRAF/MEK抑制剂的崛起

针对B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）V600突变癌症（包括转移性黑色素瘤）的靶向治疗，即BRAF抑制剂联合丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂，已显示出卓越疗效。BRAF V600E突变导致BRAF蛋白持续活化，进而不断刺激MAPK/ERK信号通路，促进细胞不受控制地生长和存活，驱动癌症发展。虽然BRAF抑制剂可以阻断该通路，但单药使用常因MAPK通路通过其他机制被重新激活而产生耐药。BRAF抑制剂与MEK1/MEK2抑制剂联用可延缓耐药发生，并降低继发性恶性肿瘤的风险。Encorafenib联合Binimetinib这一组合，与其他BRAF/MEK组合相比，具有更佳的安全性和强效的通路抑制效果，使其成为临床研究的热门选项。这种双重通路抑制减少了适应性耐药，提高了治疗反应的持久性，并降低了BRAF单药治疗时出现的继发性肿瘤风险。

方法与分析策略

本研究旨在系统评估Encorafenib联合Binimetinib治疗脑转移瘤的有效性和安全性。研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南。研究人员检索了多个数据库，最终纳入4项符合标准的研究，共涉及1789名患者，其中472例存在脑转移。通过荟萃分析汇总计算了颅内完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）、客观缓解率（ORR）、疾病稳定率（SD）和疾病进展率（PD）等关键疗效指标，并进行了异质性检验、敏感性分析和发表偏倚评估。

疗效结果：展现颅内活性

分析结果显示，Encorafenib联合Binimetinib治疗脑转移瘤患者取得了令人鼓舞的临床和影像学结果。

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  完全缓解率（CR）： 汇总的CR率为12%（95% CI: 9%-15%），异质性较低，结果稳健。
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  部分缓解率（PR）： 汇总的PR率为36%（95% CI: 14%-58%），但研究间存在高度异质性。
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  客观缓解率（ORR）： 汇总的ORR达到48%（95% CI: 27%-68%），表明近半数患者对治疗产生反应，但异质性同样较高。
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  疾病稳定率（SD）： 汇总的SD率为29%（95% CI: 13%-44%），另有18%（95% CI: -2%-38%）的患者出现疾病进展（PD）。

深度探索与比较

为了探究异质性的来源，研究者进行了荟萃回归分析，发现性别、年龄、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、脑部病灶数量以及既往是否接受过免疫治疗等因素可能与不同的治疗反应（如CR、PR、ORR、SD）相关。

将本研究结果与其他治疗方案对比，更能凸显其价值。例如，达拉非尼联合曲美替尼（另一种BRAF/MEK组合）在脑转移黑色素瘤患者中报告的颅内ORR为58%或41.5%。阿特珠单抗、考比替尼和维莫非尼的三联方案ORR约为52%或48.4%。而维莫非尼单药的颅内疗效通常较低。本分析观察到的Encorafenib联合Binimetinib的CR率高于既往的双药、三药或单药研究，ORR和PR率总体相当，SD率也在已报道的范围内。

与免疫检查点抑制剂（ICIs）相比，Encorafenib联合Binimetinib观察到的颅内临床获益率（iCBR = CR+PR+SD）高达77%，高于ICI单药约40%-50%的获益率，其CR率（12%）与ICI联合脑部放疗（BRT）的方案（13%-14%）相似。

安全性与临床应用启示

Encorafenib联合Binimetinib展现出良好的安全性特征。敏感性分析表明，ORR、CR、PR和SD的结果较为稳健。这些发现支持该联合方案可作为BRAF V600突变黑色素瘤脑转移患者的一种有临床意义的治疗选择，特别是对于那些不适合免疫治疗或既往治疗失败的患者。与其他BRAF/MEK组合相比，它可能具有更优的安全性和持久的颅内疾病控制。然而，由于缺乏头对头的比较数据，尚不能认为其优于其他BRAF/MEK抑制剂。在当前阶段，其应用需谨慎，并期待更多前瞻性研究数据。

局限与展望

本研究的局限性包括纳入研究数量较少、样本量有限、某些关键结局指标（如OS、PFS）报告不足、随访时间较短等。关键结局指标的高异质性也限制了结果的普适性。未来的研究应优先开展针对颅内疗效和长期神经功能结局的前瞻性随机试验，进行与免疫治疗、立体定向放射外科等其他方案的比较研究，并探索预测疗效或耐药的生物标志物，同时关注患者报告结局和生活质量。

结论

综上所述，Encorafenib联合Binimetinib在BRAF V600突变脑转移瘤患者中显示出有前景的颅内活性和可接受的安全性，为这一治疗难题提供了有价值的靶向治疗策略。然而，仍需更大规模的前瞻性研究来确认这些发现并优化其临床应用。