以前列腺恶性肿瘤为首诊的多原发癌：一例携带EGFR突变与BAP1缺失的罕见病例报告及其分子特征分析

《Hormones & Cancer》：Multiple primary cancers with prostate malignant tumor as the initial diagnosis: a case report

本刊推荐：为解决多原发癌(MPC)缺乏系统诊疗指南的临床难题，研究人员开展了一项以前列腺癌为首诊的MPC病例研究。该研究报道了一例六年内连续发生前列腺、肾脏、膀胱和肺四器官原发癌的罕见病例，分子检测发现肺癌组织存在EGFR外显子19缺失突变(EGFR:c.2235_2249del)，肾癌组织存在BAP1基因缺失(BAP1:c.979_998del)。研究证实积极的手术联合靶向治疗可改善MPC患者预后，强调了基因检测对MPC个性化治疗的重要指导意义。

　　

随着医疗技术的飞速发展和生活水平的显著提高，癌症患者的生存时间得到显著延长。然而，在这看似乐观的医疗进步背后，一个日益凸显的临床挑战——多原发癌(Multiple Primary Cancers, MPC)正悄然浮现。MPC是指同一个体同时或相继发生两个及以上彼此独立的原发性恶性肿瘤，其在癌症幸存者中的发生率为2%至17%，远高于普通人群的患癌风险。目前，全球范围内尚缺乏针对MPC的系统性诊疗指南，这给临床医生的决策带来了巨大困难。MPC的病因复杂，可能与遗传易感性、不健康的生活方式、环境因素等多方面相互作用有关。在分子层面，肿瘤抑制基因的失活或原癌基因的过度活化被认为是驱动肿瘤发生的关键。其中，表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)突变和BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1, BAP1)基因缺失在多种肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，但二者在同一MPC患者不同器官来源的肿瘤中共存的案例极为罕见，其潜在的分子机制和临床意义亟待探索。为了深入理解MPC的发病机制并探索有效的临床管理策略，研究人员在《Hormones》上报道了一例具有重要启示意义的罕见病例。

本研究主要运用了以下关键技术方法：基于医院临床队列的长期随访观察、多模态影像学检查（包括前列腺MRI、腹部CT、胸部CT）、组织病理学诊断（苏木精-伊红染色）、以及针对肾癌和肺癌组织的二代测序技术进行基因突变分析（检测EGFR和BAP1等基因）。

病例呈现

研究人员报告了一例75岁男性患者，在六年随访期内先后被诊断出四种原发性恶性肿瘤。患者无肿瘤家族史。六年前，患者因体检发现前列腺特异性抗原(Prostate-Specific Antigen, PSA)升高（总PSA 20.872 ng/ml，游离/总PSA比值0.08）就诊。前列腺磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)显示外周带可疑低信号灶（PI-RADS评分4分），经直肠前列腺穿刺活检病理证实为前列腺腺癌（Gleason评分3+4）。患者随后接受了腹腔镜根治性前列腺切除术(Laparoscopic Radical Prostatectomy, LRP)，术后病理升级为Gleason评分4+3分，伴精囊侵犯和切缘阳性（病理分期T_3bN₀M₀），术后接受持续雄激素剥夺疗法(Androgen Deprivation Therapy, ADT)。

首次诊断两年后，患者出现无痛性间歇性肉眼血尿。超声及增强腹部CT发现右肾囊性占位和膀胱病变。膀胱镜检查于膀胱颈部发现菜花状新生物。患者同期接受了腹腔镜肾部分切除术和经尿道膀胱肿瘤切除术(Transurethral Resection of Bladder Tumor, TURBT)。最终病理分别证实为肾透明细胞癌（分期T₁N₀M₀）和高级别非浸润性尿路上皮癌（分期T₁N₀M₀）。对肾癌组织进行基因检测，发现BAP1基因第11外显子存在缺失突变（BAP1:c.979_998del, p.Ser327fs）。术后患者接受规律膀胱灌注化疗（吉西他滨）和影像学随访。

两年前，患者常规复查时发现左肺结节。胸部CT提示左肺下叶占位，支气管镜检查见左下叶支气管内梗阻性肿块。肺泡灌洗液细胞学提示非小细胞肺腺癌。患者在接受四个周期新辅助化疗（紫杉醇+卡铂）后，接受了左肺下叶根治性切除术。术后病理为浸润性腺癌（乳头状+腺泡状+微乳头状混合型），伴胸膜侵犯和淋巴结转移（病理分期T₄N₁M₀）。肺癌组织基因检测发现EGFR基因第19外显子缺失突变（EGFR:c.2235_2249del, p.Glu746_Ala750del）。术后患者开始接受辅助靶向治疗（阿美替尼），至今随访情况稳定。

讨论

本案例详细描述了一例极为罕见的MPC。患者在长期随访中依次罹患前列腺癌、肾细胞癌、膀胱癌和肺癌（具有三种不同的组织学模式），符合MPC的诊断标准。尤其特殊的是，该病例同时涉及三个泌尿生殖系统肿瘤（前列腺、肾、膀胱）和一个呼吸系统肿瘤（肺）。分子谱分析揭示了肺癌组织中存在EGFR激活突变，而肾癌组织中存在BAP1这一重要肿瘤抑制基因的缺失。迄今为止，尚无公开报道描述EGFR突变肺癌与并发肾、前列腺、膀胱癌共存的病例。

EGFR突变在肺癌中的驱动作用已较为明确，但其是否在MPC的发生中扮演更广泛的角色值得关注。近年有病例报告提示EGFR突变肺癌患者可并发其他恶性肿瘤，如胸膜间皮瘤，且间皮瘤组织中存在BAP1表达缺失。另一方面，BAP1作为一种重要的肿瘤抑制基因，其种系突变与葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、间皮瘤等肿瘤的易感性密切相关。研究表明，体细胞BAP1突变可能与更高级别的肾细胞癌相关。曾有病例报告描述一名患者同时患有七种不同恶性肿瘤，所有病变均显示BAP1蛋白表达完全缺失，强烈提示BAP1失活是驱动多器官癌变的关键因素。

本研究首次报道了同时携带EGFR突变（肺癌）和BAP1缺失（肾癌）的MPC病例。尽管未对前列腺癌和膀胱癌组织进行基因检测，但肺癌和肾癌中发现的明确驱动突变提示，体细胞遗传改变（如EGFR和BAP1）可能共同导致了MPC风险的显著升高。该病例的成功管理表明，对每个原发性肿瘤采取积极的手术切除联合术后个体化辅助治疗（如ADT、膀胱灌注化疗、靶向治疗），能够有效控制病情，改善患者生活质量和预后。

结论与意义

本案例是首例以前列腺癌为首发肿瘤，并在分子水平上于不同器官来源的肿瘤组织中分别鉴定出特定基因突变（EGFR）和缺失（BAP1）的MPC报告。这些发现为MPC的分子诊断和临床治疗策略提供了宝贵指导。当前指南缺乏对MPC的系统性建议，此病例为临床决策提供了可操作的见解。MPC诊断后及时的分子检测至关重要，识别驱动突变（如EGFR, BAP1）可能揭示可靶向的脆弱性（如EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂）。对所有肿瘤部位进行全面的分子谱分析有助于发现共同的致癌通路，从而优化个性化治疗策略。基于可操作突变的靶向治疗（如针对肺癌的EGFR抑制剂）有望改善MPC患者的生存结局，而BAP1缺陷型肿瘤可能从DNA损伤反应靶向药物或免疫治疗中获益。总之，此病例强调了多学科协作和精准医疗在管理复杂MPC患者中的核心价值，为未来相关研究和临床实践提供了重要参考。