CASP8AP2基因表达水平在儿童B细胞急性淋巴细胞白血病中的预后价值：一项前瞻性队列研究

《Hormones & Cancer》：Prognostic significance of caspase 8 associated protein 2 (CASP8AP2) in childhood b cell acute lymphoblastic Leukemia

本研究针对儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）预后标志物需求，探讨了半胱天冬酶8相关蛋白2（CASP8AP2）基因的表达意义。研究人员通过实时定量PCR检测70例新诊断患儿诱导治疗前后骨髓样本发现，初诊高CASP8AP2表达与超二倍体核型（p=0.009）、分子学良好标志（p=0.002）、早期诱导缓解（p=0.025）及低危分组（p<0.001）显著相关，并能降低3年内事件发生率（p=0.001）。该发现为ALL精准风险分层提供了新的分子标志物。

　　

在儿童恶性肿瘤中，急性淋巴细胞白血病（ALL）占据四分之一的比例，堪称儿童癌症的"头号杀手"。尽管近二十年来发达国家儿童ALL的5年生存率已提升至90%，但复发仍是治愈之路上的主要障碍。当前风险分层体系仍无法精准预测部分患者的治疗反应和长期预后，这促使科学家不断寻找新的分子标志物来完善风险评估系统。

细胞凋亡机制的异常被认为是白血病细胞抵抗化疗的重要途径。半胱天冬酶8相关蛋白2（CASP8AP2）作为凋亡过程中的关键调控因子，通过参与Fas和肿瘤坏死因子介导的凋亡通路，影响着化疗药物的敏感性。然而，此前关于CASP8AP2在儿童ALL中预后价值的研究结论并不一致，亟需更深入的研究验证。

为解决这一科学问题，来自埃及开罗大学国家癌症中心的研究团队开展了一项前瞻性队列研究，成果发表于《Discover Oncology》。研究纳入了2019年10月至2023年9月期间确诊的70例儿童B细胞ALL患者，通过实时定量PCR技术检测初诊和诱导治疗结束时骨髓样本中CASP8AP2的表达水平，并分析其与临床预后因素及生存结局的关联。所有患者均随访至2024年12月。

研究采用的主要技术方法包括：通过流式细胞术进行免疫分型和微小残留病（MRD）监测，应用荧光原位杂交（FISH）和G显带核型分析进行遗传学检测，使用实时定量PCR（以ABL1为内参基因）定量分析CASP8AP2基因表达水平，并基于圣犹达风险分层系统进行患者分组。

患者基线特征

研究队列中位年龄为≤10岁（74%），男性占64%。遗传学特征显示：超二倍体核型占24%，分子学检测中t(12;21)占21%，阴性结果占61%。诱导治疗第15天（D15）骨髓完全缓解率为79%，诱导结束（D42）时所有患者均达到形态学完全缓解，但MRD阳性率达19%。风险分组显示低危患者占40%，标准风险占53%，高危占7.1%。

CASP8AP2基因表达与临床特征关联

通过受试者工作特征（ROC）曲线确定CASP8AP2表达的临界值，初诊骨髓样本的曲线下面积（AUC）达83.6%，显著优于诱导后样本的61.2%。

分析显示，初诊高CASP8AP2表达与多个良好预后因素显著相关：超二倍体核型患者中位表达值为4.70，显著高于其他核型（p=0.007）；分子学良好组（阴性或t(12;21)）表达水平更高（p=0.038）；D15达到完全缓解的患者表达水平显著高于未缓解组（3.5 vs 1.8，p=0.019）；低危患者表达水平最高（4.80），显著高于标准风险（2.50）和高危组（0.90，p<0.001）。然而，诱导后基因表达水平与这些预后因素均无显著相关性。

按表达水平分组分析进一步证实，初诊高表达组中超二倍体核型比例更高（30% vs 10%，p=0.009），分子学良好特征更常见（p=0.002），D15缓解率更高（86% vs 60%，p=0.025），低危患者比例更高（48% vs 20%，p<0.001），复发率显著更低（6% vs 50%，p<0.001）。这些差异在诱导后表达分组中均未出现。

生存分析

中位随访1.5年，生存分析显示初诊高CASP8AP2表达组3年无事件生存率显著优于低表达组（p<0.001）。

而诱导后表达水平与生存结局无显著关联。

亚组分析显示，在≤10岁、D15达到缓解和低危患者中，初诊高表达组第一年无事件生存率均显著优于低表达组（p=0.001，p<0.001，p<0.001）。多因素Cox回归分析中，初诊高CASP8AP2表达与无事件生存的风险比（HR）为0.33，但未达到统计学意义（p=0.14），而随访末期MRD阳性是生存的独立预测因素（HR=23.9，p<0.001）。

讨论与结论

本研究证实初诊高CASP8AP2表达与儿童ALL的多个良好预后特征相关，并能预测更好的早期治疗反应和生存结局。这一发现与Flotho等学者的研究结论一致，支持CASP8AP2作为凋亡通路中的重要因子，通过增强化疗敏感性发挥保护作用。

值得注意的是，诱导后CASP8AP2表达水平失去预后价值可能源于化疗后携带该基因的原始细胞数量减少。研究结果强调，初诊而非诱导后的CASP8AP2表达水平具有临床实用价值。将初诊CASP8AP2检测纳入常规诊断体系，有望进一步完善儿童ALL的风险分层策略。

然而，研究也存在局限性：样本量较小（70例），多因素分析把握度不足，且随访时间相对较短。未来需要更大规模、更长随访期的研究验证CASP8AP2的独立预后价值，并探索其与复发风险的具体关联机制。