免疫联合化疗治疗EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌疗效与安全性的系统评价与Meta分析

《Discover Medicine》：Systematic review and meta analysis of efficacy and safety of immunotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy in non small cell lung cancer without EGFR or ALK alterations

本研究针对EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗方案选择难题，系统评估了免疫治疗(IM)联合化疗(CH)对比单纯化疗的疗效与安全性。研究结果显示，IM+CH方案显著改善患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，风险比(HR)分别降低32-36%和44%，且在不同PD-L1表达亚组中均显示显著获益。尽管≥3级不良事件(AEs)风险有所增加，但整体安全性可控。该研究为EGFR/ALK阴性NSCLC患者的精准治疗提供了高级别循证依据。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的主要原因，其治疗策略的演进始终是肿瘤学领域的焦点。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占据了肺癌病例的绝大多数，而缺乏EGFR（表皮生长因子受体）或ALK（间变性淋巴瘤激酶）等驱动基因突变的患者群体，其治疗选择长期以来依赖于化疗。尽管化疗有效，但疗效有限，患者预后普遍较差，5年总生存率仅约17.4%。随着免疫治疗(Immunotherapy, IM)，特别是免疫检查点抑制剂的出现，为这部分患者带来了新的希望。然而，免疫治疗单药疗效并非对所有患者均有效，且其与化疗联合使用的综合效益与风险，尤其是在不同PD-L1（程序性死亡配体-1）表达水平患者中的差异，仍需更高级别的证据来明确。这促使研究人员开展系统性评估，以解答临床实践中的关键问题：对于EGFR/ALK阴性且未经系统治疗的晚期NSCLC患者，一线使用免疫联合化疗是否优于单纯化疗？这种联合策略的获益是否普遍适用于所有PD-L1表达水平的患者？其安全性是否可控？

为了回答上述问题，Karim Abdelazim等研究人员在《Discover Medicine》上发表了一项系统评价与Meta分析。该研究旨在综合评价免疫治疗联合化疗(IM+CH)对比单纯化疗(CH)或化疗联合安慰剂，在EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

研究人员为开展此项Meta分析，主要应用了以下几项关键技术方法：首先，通过系统检索PubMed、Scopus、Web of Science等多个数据库，严格按照PRISMA（系统评价和Meta分析的首选报告项目）指南进行文献筛选，最终纳入9项研究进行系统评价，其中7项符合短期随访要求的随机对照试验(RCT)用于Meta分析。其次，使用R软件(4.2.2版本)进行统计学分析，采用随机效应模型和共性效应模型合并效应量，以风险比(RR)评估安全性结局（如不良事件），以风险比(HR)评估生存结局（如总生存期和无进展生存期）。第三，利用Cochrane Q检验和I2统计量评估研究间的异质性，并采用Egger's检验和漏斗图评估发表偏倚。此外，还根据PD-L1表达水平（<1%、1-49%、≥50%）进行了预设的亚组分析，以探讨治疗效果的差异性。

研究结果

总人群的生存获益

分析显示，无论PD-L1表达状态如何，IM+CH方案相比CH方案为患者带来了显著的生存获益。在总生存期方面，合并HR为0.6789（95% CI: 0.6160-0.7482, p<0.0001），意味着死亡风险降低了32%。在无进展生存期方面，获益更为显著，合并HR为0.5412（95% CI: 0.4665-0.6280, p<0.0001），意味着疾病进展或死亡风险降低了44%。

按PD-L1表达水平的亚组分析

为了更精确地评估疗效，研究按PD-L1表达水平进行了分层分析。

在总生存期方面，对于PD-L1表达<1%的患者，IM+CH将死亡风险降低了约30%（HR: 0.70）；对于PD-L1表达在1-49%的患者，风险降低了约39%（HR: 0.61）；对于PD-L1表达≥50%的患者，风险降低了约38%（HR: 0.62）。这表明IM+CH的生存获益在不同PD-L1表达亚组中普遍存在。

在无进展生存期方面，联合方案的获益趋势与总生存期相似，但幅度更大。特别是在PD-L1高表达（≥50%）的患者中，疾病进展风险降低了惊人的59%（HR: 0.41）。即使在PD-L1阴性（<1%）的患者中，风险也降低了36-37%（HR: 0.63）。这强烈提示，PD-L1表达水平越高，患者从IM+CH治疗中延缓疾病进展的获益可能越大。

安全性分析

在安全性方面，分析显示任何级别的不良事件发生率在IM+CH组和CH组之间无统计学显著差异（RR 1.0070, p=0.0986）。然而，IM+CH方案显著增加了≥3级严重不良事件的风险（RR 1.1507, p<0.0001），意味着严重毒性反应的风险增加了约15%。这提示临床医生在应用联合方案时需加强对严重不良事件的监测和管理。

研究结论与意义

本研究通过严谨的Meta分析提供了强有力的证据，表明对于EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC患者，一线采用免疫治疗联合化疗的策略显著优于单纯化疗。该联合方案能够一致性地改善患者的总生存期和无进展生存期，且这种获益跨越了所有PD-L1表达水平的患者亚组。尤为重要的是，即使是PD-L1表达阴性（<1%）的患者，也能从联合治疗中获得明确的生存改善，这挑战了以往认为免疫治疗仅在PD-L1阳性患者中有效的观点，具有重要的临床指导价值。尽管联合治疗会增加严重不良事件的风险，但任何级别的不良事件风险并未显著增加，总体安全性可控。

该研究的结论强化了免疫联合化疗作为EGFR/ALK阴性NSCLC标准一线治疗的地位，并为个体化治疗决策提供了细分依据。其意义在于，为临床医生在面对不同PD-L1表达水平的患者时，提供了基于大规模随机对照试验证据的疗效和风险评估，有助于实现更精准的患者管理。未来研究可进一步探索优化联合策略的方法，如寻找预测疗效和毒性的生物标志物，以在最大化疗效的同时管理好治疗相关的风险。