老年癌症失眠患者围术期改用Lemborexant预防谵妄的回顾性研究

《Supportive Care in Cancer》：Perioperative switching to lemborexant for prevention of delirium in older cancer patients with insomnia taking GABAA receptor agonists: a retrospective study

本研究针对老年癌症患者术后谵妄(POD)高发难题，探讨了术前将GABAA受体激动剂(GRAs)转换为lemborexant单药治疗的预防效果。结果显示转换组POD发生率显著降低(5.9% vs 45.5%)，为优化围术期管理提供了新思路。

　　

在日本这个全球老龄化程度最高的国家之一，超过半数的住院患者年龄在75岁以上。对于接受癌症手术的老年患者而言，术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）是一个常见且严重的并发症。研究表明，约三分之一的手术患者会受到POD影响，而在接受高风险手术的老年群体中，这一比例可高达50%。谵妄状态不仅延长住院时间、增加死亡率，还与远期痴呆的发生密切相关。更令人担忧的是，临床实践中高达60%-70%的谵妄病例被漏诊，这使得预防策略显得尤为重要。

在众多风险因素中，术前长期使用GABA_A受体激动剂（GRAs）——包括常用的苯二氮?类药物和Z类药物——已被确认为POD的重要诱因。然而临床医生面临两难困境：继续使用GRAs可能增加谵妄风险，但突然停药又可能引发戒断症状或加重失眠，反而促进谵妄发生。超过90%的临床医生报告在停用GRAs时遇到困难。如何平衡这一矛盾，成为围术期管理的重要挑战。

在这一背景下，Tatsuto Terada、Takatoshi Hirayama等研究人员将目光投向了lemborexant——一种双重食欲素受体拮抗剂的新型失眠治疗药物。与GRAs通过抑制中枢神经系统发挥镇静作用不同，lemborexant通过调节睡眠-觉醒节律的自然过程来促进睡眠，理论上可能降低谵妄风险。研究人员假设，术前将GRAs转换为lemborexant单药治疗，既能维持睡眠质量，又能避免GABA能药物相关的谵妄风险，从而有效预防POD。

为验证这一假设，研究团队在日本国立癌症研究中心医院开展了一项回顾性研究，纳入了2021年1月至2023年12月期间在该院精神肿瘤科就诊的75岁以上癌症患者。所有入组患者均有每日服用GRAs治疗失眠的病史，并计划接受全身麻醉下的癌症手术。研究排除了参与其他谵妄临床试验、转换至lemborexant以外药物、转换时间不足18天或联合使用lemborexant与GRAs的患者。

研究采用基于治疗策略的意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）分析框架，根据精神肿瘤科医生确认的术前用药方案将患者分为两组：转换组（从GRAs转换为lemborexant单药治疗）和继续组（维持GRAs治疗）。即使用药方案后续发生变化，仍按初始分组进行分析，以反映临床决策的实际效果。

谵妄评估采用护理谵妄筛查量表（Nursing Delirium Screening Scale, Nu-DESC），在术后0-6天每天至少评估一次，总分≥2分判定为谵妄阳性。研究还收集了患者年龄、性别、癌症类型、饮酒情况、Charlson合并症指数（CCI）、简易精神状态检查日本版（MMSE-J）评分、术前GRAs的地西泮等效日剂量（DEDD）、手术时间、ICU入住情况等基线资料。

主要研究结果显示，在50例符合标准的患者中，转换组（17例）的POD发生率为5.9%（1/17），而继续组（33例）为45.5%（15/33）。两组间的风险差（RD）为-39.6个百分点（95% CI -59.9至-19.2），风险比（RR）为0.13（95% CI 0.02-0.90），优势比（OR）为0.08（95% CI 0.01-0.63），p=0.005，差异具有统计学意义。

在38例有精神肿瘤科医生评估的亚组中，转换组谵妄发生率为16.7%（2/12），继续组为53.9%（14/26），p=0.040。Nu-DESC以≥2为界值时，检测谵妄的敏感度为81.3%，特异度为86.4%。

分层敏感性分析进一步支持了主要结果。在高MMSE-J评分（≥24）患者中，转换组谵妄发生率为6.7%（1/15），继续组为33.3%（7/21）。按术前GRA剂量分层后，在低DEDD患者中，转换组发生率为7.1%（1/14），继续组为38.9%（7/18）；在高DEDD患者中，转换组为0%（0/3），继续组为53.3%（8/15）。在非饮酒者中，转换组谵妄发生率为5.9%（1/17），继续组为50.0%（13/26）。所有分层均显示转换组POD风险降低的趋势。

转换组的用药依从性和安全性也得到评估。17例患者中，3例出现“转换失败”——2例因疗效不足恢复使用GRAs（但未超过术前最大剂量），1例因心悸和噩梦自行停药。未记录到严重不良事件，恢复使用GRAs的患者中无剂量递增情况，提示lemborexant在这一小样本老年人群中的耐受性可接受。

基线特征比较显示，两组在年龄、性别、手术时间、ICU入住率等方面无显著差异。但继续组有更高的酒精使用率（21.2% vs 0%）和术前GRA剂量趋势（p=0.093），提示可能存在适应症混淆——临床医生可能对GRA剂量较高或有饮酒史的患者更倾向于维持原治疗方案，而这些因素本身与谵妄风险相关。

研究的讨论部分指出了几个重要局限性。回顾性设计、小样本量以及未调整的混杂因素限制了因果推断的可靠性。适应症混淆可能高估了转换策略的益处。此外，Nu-DESC可能对低活动性谵妄的检测敏感性不足，一些重要的混杂因素（如基线失眠严重程度、中枢作用合并用药、抗胆碱能负荷等）仅部分捕获或未测量，存在残余混杂的可能性。POD中可能包含部分GRA戒断性谵妄成分，难以完全区分。

尽管如此，这项发表在《Supportive Care in Cancer》上的研究提供了重要假设生成证据。它首次探讨了术前将GRAs转换为lemborexant对预防POD的潜在价值，为解决临床困境提供了新思路。结果显示转换策略与POD风险降低相关，且在不同亚组中表现一致，为设计前瞻性研究奠定了基础。

研究结论强调，对于每日使用GRAs的老年癌症手术患者，术前转换为lemborexant单药治疗可能与较低的POD风险相关。这一发现支持进一步开展前瞻性研究验证lemborexant在谵妄预防中的作用。未来研究还需探讨在紧急手术等不允许充分转换时间的情况下的适用性，以及在不同人群和手术类型中的普适性。

这项研究的意义在于将谵妄预防的焦点从传统的早期检测和治疗转向了更根本的用药优化策略。随着全球人口老龄化加剧，如何安全有效地管理老年手术患者的围术期用药，平衡睡眠维持与谵妄预防，将成为日益重要的临床课题。lemborexant作为一种作用机制不同于传统镇静催眠药的失眠治疗选择，可能为这一领域带来新的突破。