超越隐喻：沃丁顿景观的定量重构与细胞行为探索新范式

《Briefings in Bioinformatics》：Beyond metaphor: quantitative reconstruction of Waddington landscape and exploration of cellular behavior

本综述聚焦于将沃丁顿（Waddington）景观从概念隐喻转化为定量预测框架这一系统生物学与生物物理学的重要挑战。研究人员系统梳理了基于模型（如随机动力学模型）与基于数据（如几何模型、最优传输方法）的景观重构方法，总结了其在表征细胞行为、预测细胞命运决定及调控发育轨迹等方面的应用与局限。该研究为理解细胞动态过程提供了重要的方法论指导，推动了发育生物学向可量化、可预测的理论体系发展。

　　

在探索生命奥秘的征程中，基因组如同蕴藏着无限潜能的密码本，但其复杂调控机制与细胞行为之间的内在联系始终是生物学研究的核心难题。半个多世纪前，康拉德·哈尔·沃丁顿（Conrad Hal Waddington）提出了著名的“沃丁顿景观”隐喻，将细胞分化过程形象地比作小球沿山坡滚落，以此阐释胚胎发育的方向性及各发育状态的相对稳定性。这一构想虽极具启发性，但长期停留在哲学隐喻层面，因其缺乏定量化方法支撑而难以转化为可验证的科学理论。随着单细胞组学技术、计算建模方法及非线性动力系统理论的革命性进展，定量重构沃丁顿景观已成为可能，这也使其从启发式隐喻蜕变为具有预测能力的理论框架。

发表于《Briefings in Bioinformatics》的这篇综述系统回顾了沃丁顿景观量化重构的研究进展。为攻克景观量化难题，研究者主要发展了基于模型与基于数据两大技术路径。模型驱动方法通过“机制抽象-数学编码-景观计算”三步框架，将生物网络转化为随机动力学模型（如包含增殖效应的随机微分方程），并借助福克-普朗克方程求解稳态分布以构建景观。数据驱动方法则依托单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组等技术，通过参数化势函数（如几何模型）、参数化动态轨迹（如Waddington-OT、TrajectoryNet等最优传输方法）或非参数化分化潜能（如Hopfield能量、信号熵等能量指标）三类策略实现景观重构。

沃丁顿景观的概念框架

研究团队首先阐释了景观的核心构成维度：二维XY平面代表细胞表型状态空间，Z轴表征细胞状态的势能。通过降维映射将高维基因表达数据投影至二维空间后，势函数φ(s)可量化细胞状态的稳定性——成熟分化细胞位于势能低谷（吸引子），而多能细胞处于势能高位。发育轨迹在景观中表现为三类典型路径：绿色轨迹模拟细胞分化的“下山”过程；红色轨迹对应重编程的“上山”逆转；蓝色轨迹则展示转分化的先升后降路径。吸引子（稳定状态）及其形成的势能井表征不同细胞类型，而分叉点则对应细胞命运决定的关键节点。景观的“渠化”现象通过谷壁陡峭度直观反映细胞抵御扰动、维持发育路径的能力。

基于模型的景观重构方法

该方法通过随机动力学模型量化景观拓扑结构。对于无增殖系统，细胞迁移过程由包含布朗运动W_t的随机微分方程描述，通过求解福克-普朗克方程获得稳态分布P_ss(x)，并定义势函数φ(x) = -ln P_ss(x)。针对增殖效应，模型引入增殖项R(x)构建耦合系统，通过能量景观分解理论将势函数解构为表征细胞类型的势能U和表征迁移方向的势能V。这类方法已成功应用于干细胞分化、酵母细胞周期及癌症发展机制等研究，但受限于计算复杂度，难以处理高维生物系统。

基于数据的景观重构方法

势函数参数化方法

以几何模型为代表，通过多项式函数（如双尖点突变模型f(x,y) = x⁴+y⁴+γ₁x²y²+...）拟合实验数据，将信号分子浓度等生物参数与景观拓扑关联。该框架在线虫 vulval发育、小鼠囊胚细胞命运预测等研究中验证了其预测干预效果的能力，但非凸参数空间存在多局部最优解问题。

动态轨迹参数化方法

基于最优传输理论的方法（如Waddington-OT、TrajectoryNet）通过凸优化推断细胞状态演变轨迹。最新进展TIGON采用Wasserstein-Fisher-Rao度量整合细胞分裂与凋亡过程，显著提升轨迹重建精度。此类方法虽能捕捉复杂分支结构，但对生长标记基因选择及数据采样密度较为敏感。

分化潜能的非参数化方法

通过能量指标（如Hopfield能量E_HNN(x)=-1/2 xWx^T、信号熵等）直接量化细胞分化潜能。SLICE模型基于功能激活概率分布计算香农熵，SCENT通过整合基因调控网络评估细胞可塑性。这类方法虽计算高效，但缺乏连续动力学建模能力。

核心挑战与发展方向

当前景观重构面临模型与数据的双重挑战：模型方法受限于高维计算复杂性及表观遗传-基因调控的跨尺度耦合难题；数据方法易受单细胞数据稀疏性、噪声及降维失真影响。多模态技术（如ATAC-seq与空间转录组整合）为突破现有局限提供新机遇，但需建立跨模态数据融合理论框架。更关键的是，领域内尚缺评估景观生物合理性的严格理论标准，这成为方法学发展的瓶颈。

结论与展望

沃丁顿景观的定量化重构正经历从隐喻到可计算框架的范式转变。模型驱动与数据驱动方法的协同创新，使研究者能在单细胞与群体水平精确解析发育机制。通过揭示细胞命运决定的分子调控规律、状态稳定性与可塑性的动态平衡以及细胞行为中基因表达模式的时空控制原理，该框架为发育生物学、再生医学及疾病治疗策略设计提供了全新的理论视角与方法论支持。随着多模态整合技术与理论验证体系的完善，沃丁顿景观有望成为解析生命复杂性的核心范式。