褪黑素对子宫内膜异位症相关疼痛及内膜瘤消退作用的三盲随机对照试验

《Heliyon》：The effects of melatonin on endometriosis-associated pain and regression of endometrioma; a triple blind randomized controlled trial

本研究针对子宫内膜异位症疼痛治疗选择有限的临床难题，开展了一项褪黑素（10 mg/天）干预8周的三盲随机对照试验。结果显示，与安慰剂相比，褪黑素显著改善痛经（VAS评分aMD: -1.15, p<0.001）、减少镇痛药用量（aMD: -0.56, p<0.001），但未观察到内膜瘤尺寸的显著变化。该研究为褪黑素作为子宫内膜异位症疼痛管理的补充疗法提供了高级别循证依据。

　　

对于深受子宫内膜异位症困扰的女性而言，持续的盆腔疼痛、令人备受煎熬的痛经（dysmenorrhea）以及性交痛（dyspareunia）常常严重影响生活质量。当前主流的激素疗法和手术虽能一定程度缓解症状，但其副作用、复发率高以及长期应用的局限性，促使科研人员不断探寻更安全、有效的替代或补充治疗方案。在这一背景下，褪黑素（melatonin）——一种主要由松果体分泌的激素，因其卓越的镇痛、抗氧化和抗炎特性而进入了研究视野。先前的基础研究提示，它可能通过调节脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）等机制影响疼痛感知，并在动物实验中显示出促使子宫内膜异位病灶消退的潜力。然而，其在人体中的确切效果，尤其是对子宫内膜异位囊肿（endometrioma）的影响，尚缺乏高质量的临床证据。为了回答这一问题，由Sedighe Esmaeilzadeh、Mahdi Sepidarkish、Ayda Mortazavi等研究人员牵头，在《Heliyon》期刊上发表了一项严谨的临床研究。

为了科学评估褪黑素的效果，研究团队设计并实施了一项随机、三盲、安慰剂对照试验。他们从Babol University of Medical Sciences的子宫内膜异位症诊所招募了98名经手术或腹腔镜确诊、并伴有中度至重度疼痛的患者。这些参与者被随机分为两组，一组接受每晚10毫克褪黑素治疗，另一组服用外观相同的安慰剂，持续8周。研究的主要关注点是痛经程度的变化（采用视觉模拟评分法Visual Analogue Scale, VAS，0-10分衡量），以及慢性盆腔痛的变化（使用Biberoglu和Behrman量表，B&B量表）。次要结局指标包括镇痛药使用量和通过阴道超声测量的内膜瘤大小。在数据分析阶段，研究人员采用了多变量混合效应线性回归模型来控制年龄、体重指数（BMI）、基线疼痛评分等潜在混杂因素的影响，以确保结果的可靠性。

研究结果

疼痛症状的改善：数据分析显示，经过8周干预，褪黑素组在痛经VAS评分上的改善显著优于安慰剂组。调整后的平均差异（adjusted Mean Difference, aMD）达到了-1.15分（95% CI: -1.74, -0.55; p<0.001），表明褪黑素具有明显的镇痛效果。此外，镇痛药的使用量在褪黑素组也出现了显著下降，平均减少了约1片/56天，而安慰剂组几乎无变化（aMD: -0.56; 95% CI: -0.86, -0.26; p<0.001）。当观察B&B量表中疼痛程度的分类变化时，两组患者的“中度”和“重度”痛经、盆腔痛和性交痛类别均向“轻度”或“无”类别转移，虽然组间比较未显示出统计学显著性（p值均>0.05），但褪黑素组在数值上表现出更优的改善趋势。

内膜瘤大小的变化：在影像学评估方面，本研究未能证实褪黑素对子宫内膜异位囊肿的消退作用。无论是右侧内膜瘤（aMD: -3.47 mm; 95% CI: -8.73, 1.78; p=0.195）还是左侧内膜瘤（aMD: -0.75 mm; 95% CI: -3.57, 2.05; p=0.597），其尺寸在治疗前后以及组间均未发现统计学上的显著差异。这表明，在8周的治疗期内，10毫克的褪黑素剂量不足以影响现有病灶的大小。

安全性与耐受性：研究中未报告褪黑素相关的严重不良事件，提示在该剂量和疗程下，褪黑素具有良好的安全性和耐受性。

研究结论与讨论

本研究的结论明确指出，为期8周、每日10毫克的褪黑素补充剂，能够作为子宫内膜异位症患者疼痛管理的一种有效且可接受的补充治疗选择。它在显著减轻痛经强度和减少对症镇痛药物依赖方面展现了明确益处。然而，研究结果也提示，对于已经形成的子宫内膜异位囊肿，短期的褪黑素干预可能难以实现其结构上的逆转或显著缩小。

讨论部分深入剖析了这些发现的潜在机制和意义。褪黑素之所以能有效缓解疼痛，可能与其多重生理功能密切相关：首先，作为一种强效的抗氧化剂，它能够中和子宫内膜异位症病灶局部微环境中升高的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），从而减轻氧化应激损伤；其次，其抗炎特性可能通过抑制肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNFα）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的产生，阻断炎症介导的疼痛信号通路；此外，褪黑素对神经递质和疼痛调节通路（如BDNF）的影响，也可能直接作用于中枢或外周神经系统，降低疼痛敏感性。这些机制共同作用，导致了痛觉的减轻。关于内膜瘤大小未见显著变化的原因，作者分析可能与干预时间较短、褪黑素剂量尚未达到影响病灶结构的阈值，或者子宫内膜异位囊肿本身的病理特点（如纤维化程度较高）有关。未来需要更长时间、不同剂量或针对特定人群的研究来进一步探索。

这项研究的优势在于其严谨的设计（三盲、随机、安慰剂对照）、经病理确认的诊断以及详细的疼痛评估。当然，研究也存在一些局限性，例如相对较短的干预时间、未检测体内褪黑素水平及炎症指标的变化，这些都为未来的研究指明了方向。总而言之，这项研究为褪黑素在子宫内膜异位症疼痛管理中的应用增添了有力的证据，为临床医生和患者提供了一种新的、相对安全的非激素类辅助治疗策略，同时也激励着科学家们在此基础上进行更深入的探索。