脑干结构的遗传架构：跨祖先全基因组关联研究揭示其与生理功能及疾病的遗传共享

《Nature Communications》：The genetic architecture of brainstem structures

本研究针对脑干及其亚结构体积的遗传基础尚不明确，且既往研究多基于欧洲裔人群的局限，开展了迄今为止最大规模的跨祖先（欧洲裔和东亚裔）全基因组关联研究（GWAS）meta分析，样本量达103,098人。研究发现了713个基因位点-性状关联（其中569个为新发现），揭示了脑干体积与注意缺陷多动障碍（ADHD）、帕金森病（PD）等神经精神疾病以及血压、心率等生理功能的共享遗传架构。该研究为理解脑干的遗传调控及其在健康和疾病中的作用提供了重要新见解。

　　

脑干，这个连接大脑、小脑和脊髓的关键结构，虽然体积不大，却承载着维持我们生命活动的核心功能。它包含延髓、脑桥和中脑三个主要部分，内部密布着诸多神经核团和纤维束。延髓是我们的“生命中枢”，调控着呼吸、血压和心跳；脑桥中的蓝斑是去甲肾上腺素的主要来源，影响警觉和认知；中脑的黑质则富含多巴胺能神经元，对自主运动和情绪调节至关重要。不难理解，脑干结构的异常与多种神经精神疾病，如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、帕金森病（PD）和精神分裂症等密切相关。

尽管脑干如此重要，但科学界对其遗传基础的了解却相对有限。此前关于脑干及其亚结构体积的全基因组关联研究（GWAS）主要在欧洲裔（EUR）人群中进行，其他祖先人群，特别是东亚裔（EAS）的代表性严重不足。这限制了我们识别祖先共享和祖先特异性遗传关联的能力，也阻碍了对脑干遗传结构的全面理解。为了填补这一空白，由喻纯水（Chunshui Yu）教授牵头，联合国内CHIMGEN联盟以及国际ABCD（Adolescent Brain Cognitive Development）研究、英国生物样本库（UK Biobank, UKB）等大型队列的研究人员，开展了迄今为止最大规模的脑干结构遗传学研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员整合了来自CHIMGEN（7,094名中国汉族人）、ABCD和UKB等队列的103,098名个体的遗传和脑影像数据，对全脑干体积以及延髓、脑桥、中脑和上小脑脚（SCP）的绝对体积和相对体积（共9个性状）进行了跨祖先的GWAS meta分析。为了确保测量的准确性，他们采用了贝叶斯分割算法（Bayesian segmentation）来量化脑干结构体积，并利用ComBat方法对不同扫描仪带来的差异进行了校正。在数据分析阶段，他们不仅进行了GWAS，还运用了统计精细定位（PAINTOR）、基因优先排序（FLAMES）、遗传相关性分析（LDSC）、共定位分析（coloc）和联合错误发现率（conjFDR）等多种生物信息学方法，深入探索遗传变异的功能、基因和通路，以及脑干体积与其他表型的遗传共享。

遗传发现与跨祖先分析

这项研究取得了丰硕的遗传发现。研究人员共识别出713个显著的基因位点-性状关联（P < 5.56 × 10^-9），其中569个是全新的发现，远超既往研究。例如，他们发现了一个与SCP绝对体积相关的新位点（3p14.1），其先导变异rs2306272是LRIG1基因的一个错义变异，该基因在神经发育过程中通过调节生长因子信号来控制轴突的延伸、导向和分支。

跨祖先分析揭示了脑干体积性状在欧裔和东亚裔人群之间存在中度至高度的遗传相关性（rg = 0.53-0.90）。在检测的606个变异-性状关联中，研究人员发现了2个祖先特异性关联和496个祖先共享关联，这表明脑干体积的遗传结构在很大程度上是跨祖先共享的。特别值得一提的是，跨祖先的统计精细定位显示出巨大优势。与仅基于欧裔数据的精细定位相比，跨祖先精细定位能将95%置信集（credible set）的中位数大小从10个变异显著减少到4个变异，从而更精确地指向潜在的因果变异。例如，对于16q22.1位点与中脑绝对体积的关联，基于欧裔GWAS未能识别出任何因果变异，而跨祖先GWAS则成功识别出一个因果变异rs1837016（后验概率PP = 1.00），该变异是NQO1基因的表达数量性状位点（eQTL），而NQO1在PD患者的黑质致密部中表达升高。

基因与通路优先排序

通过FLAMES方法，研究人员优先排序出186个与脑干体积性状相关的基因。通路富集分析显示，这些基因显著富集于RNA转录过程、细胞内信号转导、神经元投射等生物学通路。特别值得注意的是，Netrin-1信号通路也被显著富集，这与Netrin-1在脑干发育过程中调节菱形唇来源神经元迁移的作用相符。

脑干亚结构间共享与特异的遗传架构

研究深入探讨了延髓、脑桥和中脑这三个主要脑干亚结构之间共享与特异的遗传结构。在244个独立位点中，有127个是亚结构特异性位点（延髓38个、脑桥49个、中脑40个），而有117个是亚结构共享位点（57个被三个亚结构共享）。同样，在154个优先基因中，100个是亚结构特异性基因，54个是亚结构共享基因。例如，CNTN2被确定为延髓特异性基因，在尾侧延髓的轴突生长和细胞迁移中起关键作用；HES1是脑桥特异性基因，参与神经发生过程；DSCAM则是中脑特异性基因，调节发育中中脑神经元的分离。通路分析也揭示了亚结构特异性和共享的生物学过程，例如，延髓特异性通路包括PI3K/AKT信号通路，其在该区域的激活可导致神经源性高血压；而中脑特异性通路则包括钙调神经磷酸酶介导的信号通路，该通路参与中脑-后脑边界形成过程中的细胞形态变化调控。

与其他表型的重叠

为了探索脑干体积的临床和生理意义，研究进行了广泛的多组学分析。Phenome-wide关联研究（PheWAS）发现，与脑干体积性状相关的228个先导变异与113种疾病存在显著关联，涵盖18个类别，其中循环系统疾病（如高血压）和2型糖尿病关联数量最多。遗传相关性分析揭示了脑干体积与多种表型之间的显著关联，其中ADHD与全脑干体积、脑桥绝对体积、中脑绝对和相对体积的4个遗传相关性在Bonferroni校正后依然显著。共定位分析和联合FDR分析进一步在基因位点层面证实了脑干体积与神经精神疾病（如阿尔茨海默病（AD）、精神分裂症）、心血管功能（血压、静息心率）和昼夜节律（时型类型）等表型之间存在广泛的遗传共享。例如，他们发现了一个新的位点（4q24）在精神分裂症和脑桥相对体积之间共享，其先导SNP rs13107325是SLC39A8的错义变异，该变异既与精神分裂症相关，也与脑桥背侧的锰沉积有关。

研究结论与意义

综上所述，这项研究通过对超过10万个体进行跨祖先GWAS meta分析，极大地拓展了我们对脑干及其亚结构体积遗传架构的认识。研究不仅发现了大量新的遗传位点，还通过跨祖先分析增强了发现因果变异的能力，并系统揭示了脑干不同亚结构之间既共享又特异的遗传基础。更重要的是，研究通过遗传共享分析将脑干体积的遗传变异与广泛的神经精神疾病和关键生理功能联系起来，强有力地证实了脑干在维持机体稳态和参与病理过程中的核心地位。这些发现为未来针对脑干相关疾病的机制研究和治疗策略开发提供了宝贵的遗传资源和新视角。

研究的局限性包括东亚裔样本量相对较小可能影响该人群的统计效能，以及不同队列参与者年龄差异较大等。未来的研究需要纳入更多非欧裔个体，并采用更先进的方法来更好地控制潜在偏差。尽管如此，这项工作无疑为脑干遗传学领域树立了一个新的里程碑。