综述：吸烟诱导的微生物群失调：系统性疾病的关键驱动因素与新出现的治疗机遇

《Cell Death Discovery》：Smoking-induced microbial dysbiosis: a key driver of systemic diseases and emerging therapeutic opportunities

本综述系统阐述了吸烟（包括传统香烟与电子烟）如何通过破坏口腔、呼吸道和胃肠道微生物群（Microbiome）稳态，进而驱动多种系统性疾病（如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、口腔鳞状细胞癌（OSCC）、结直肠癌（CRC）等）的发生发展。文章重点探讨了微生物失调（Dysbiosis）与免疫调节、慢性炎症及代谢紊乱之间的机制联系，并展望了基于微生物群的干预策略（如益生菌、饮食调节）作为缓解吸烟相关健康风险的新兴治疗机遇。

　　

吸烟诱导的微生物群失调：系统性疾病的关键驱动因素与新出现的治疗机遇

引言

全球有超过10亿吸烟者，烟草使用构成了沉重的全球疾病负担。吸烟是多种系统性疾病（如心血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病、炎症性肠病以及多种癌症）的明确风险因素。除了直接毒害作用，吸烟还对人体多个部位的共生微生物群落产生深远影响。这些微生物群在维持免疫平衡、代谢稳态和抵御病原体方面扮演关键角色。吸烟引起的微生物生态系统失衡，即微生物群失调，已成为连接烟草暴露与疾病发生发展的重要桥梁。

文献检索方法

本综述整合了截至2025年5月的最新证据，检索了PubMed、Scopus和Web of Science等数据库，重点关注吸烟对微生物组成的影响及其与局部或全身病理生理结局的关联。

人体微生物群概述

人体微生物群是一个由细菌、病毒、真菌和古菌等组成的复杂生态系统，遍布口腔、呼吸道和胃肠道等部位。口腔微生物群是仅次于肠道的第二大多样性微生物栖息地，包含超过700种细菌。呼吸道曾被认为是无菌环境，但现代测序技术揭示其存在复杂的微生物群落。肠道微生物群则是人体最庞大、最活跃的微生物库，参与营养吸收、维生素合成和免疫系统发育等关键生理过程。吸烟作为重要的环境因素，能够显著改变这些部位的微生物组成、多样性和功能。

香烟吸烟与口腔微生物群的相互作用

作为烟雾首先接触的部位，口腔微生物群对吸烟极为敏感。

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  传统香烟： 吸烟会降低口腔微生物的α-多样性，并改变其组成。通常，吸烟者口腔中Moryella、Bulleidia、Moraxella、Veillonella等细菌丰度增加，而一些有益菌如Neisseria减少。这种失调与牙周炎密切相关，表现为牙周致病菌（如Fusobacterium nucleatum）富集，而有益菌（如Leptotrichia）减少。此外，吸烟还通过改变微生物功能（如增强氨基酸和核苷酸糖代谢途径），促进口腔酸性环境形成，增加龋齿风险。在口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者中，也观察到特定的微生物特征，如Staphylococcus富集和Lactobacillus减少，这些变化可能与宿主基因表达相互作用，共同促进癌变。
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  电子烟： 尽管被视为传统香烟的替代品，但电子烟同样会引起口腔微生物群失调。电子烟气溶胶（含尼古丁、丙二醇、香料等）可抑制共生链球菌（如S. sanguinis）的生长，却促进机会致病菌Streptococcus mutans的生物膜形成和定植。电子烟使用者的口腔微生物中，Porphyromonas、Veillonella、Fusobacterium等牙周致病菌丰度升高，并伴随白细胞介素6（IL-6）、IL-1β等促炎细胞因子水平上升，导致口腔免疫反应失调和炎症加剧。机器学习模型甚至能通过口腔微生物特征有效区分电子烟使用者。
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  无烟烟草： 如鼻烟、嚼烟等，通过直接接触口腔黏膜发挥作用。它们会改变口腔真菌群（如富集Pichia）和细菌群（如富集Staphylococcus、Fusobacterium），减少微生物多样性。特定无烟烟草产品（如苏丹的Toombak、阿拉伯社区的Shammah）的使用与口腔菌群中乙醛产生能力强的细菌（如Rothia mucilaginosa）富集相关，这可能增加口腔癌变风险。

吸烟影响的逆转可能性

好消息是，吸烟对口腔微生物群的影响在一定程度上是可逆的。研究表明，戒烟后口腔微生物的组成和多样性可部分恢复，趋向非吸烟者状态。例如，戒烟者口腔中的Neisseria会恢复，而吸烟期间升高的Streptococcus和Prevotella会减少。减少电子烟使用也能部分逆转其引起的微生物变化。然而，长期生态恢复程度及其对健康的完全益处仍需更多纵向研究来证实。

香烟烟雾与呼吸道微生物群的动态相互作用

吸入的烟雾沿呼吸道下行，持续影响呼吸道微生物生态。

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  微生物群变化： 吸烟会改变鼻腔、咽喉及下呼吸道微生物组成。吸烟者呼吸道中，Acinetobacter、Bacillus、Staphylococcus等潜在致病菌增多，而Lactobacillaceae等有益菌减少。这种失调与呼吸道炎症标志物（如IL-6、C反应蛋白（CRP））升高相关。
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  与疾病关联： 吸烟引起的呼吸道菌群失调在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的进展中起重要作用。例如，吸烟会促进肺部Stenotrophomonas maltophilia的扩张，后者可通过干扰素调节因子1（IRF1）-Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）信号通路触发肺泡上皮细胞的PANoptosis（一种细胞死亡形式），加剧肺气肿。吸烟还改变呼吸道菌群，增加流感病毒感染的严重性，并与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）风险相关。比较研究发现，电子烟对肺部微生物群的影响可能与传统香烟有所不同，但同样会扰乱鼻腔菌群和免疫稳态。

吸烟驱动的胃肠道微生物群重组

吸烟通过吸入颗粒的吞咽和全身效应，深远影响肠道微生物群。

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  肠道菌群失调： 吸烟会改变肠道微生物的多样性和组成，例如减少Alistipes，增加Bacteroidetes，降低Firmicutes等。这种失调在生命早期暴露于三手烟（THS）的婴儿中尤为明显。
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  肠道屏障与系统疾病： 吸烟诱导的肠道菌群失调会破坏肠道黏膜屏障完整性，增加肠道通透性，促进全身性炎症。这与炎症性肠病（IBD，如克罗恩病）的发病相关。研究发现，香烟烟雾浓缩物（CSC）可损害肠道潘氏细胞功能，减少抗菌肽分泌。此外，吸烟通过改变肠道菌群（如富集Eggerthella lenta，减少Parabacteroides distasonis），影响胆汁酸代谢（如增加牛磺脱氧胆酸（TDCA）），激活MAPK/ERK等致癌信号通路，从而促进结直肠癌（CRC）的发生发展。
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  肠-肺轴： 吸烟还通过“肠-肺轴”影响肺部健康。吸烟改变肠道菌群，导致短链脂肪酸（SCFA）如丁酸盐的产生减少。SCFAs具有抗炎作用，其减少会加剧肺部炎症和COPD病变。研究证实，补充产SCFA的益生菌（如Bifidobacterium longum）或膳食纤维可以缓解吸烟引起的肺部炎症。

干预策略

针对吸烟引起的微生物群失调，多种干预策略显示出潜力：

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  饮食干预： 如发酵黑大麦，其富含的多酚和类黄酮可调节肠道菌群，缓解吸烟引起的代谢紊乱。
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  药物与中药： 如补肺活血胶囊（BFHX）可改善COPD模型小鼠的肺功能并调节肠道菌群。
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  戒烟与改用改良风险烟草产品（MRTP）： 戒烟是恢复微生物群最有效的方式。转用某些MRTP（如碳加热烟草制品CHTP 1.2）可能比继续吸传统香烟对肠道菌群的负面影响小。
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  益生菌与微生物代谢物： 补充特定益生菌（如Bifidobacterium longum）或Euglena gracilis提取物，可通过调节菌群和增加SCFAs等有益代谢物，发挥抗炎、抗肿瘤作用。

挑战与展望

该领域仍面临挑战，包括个体间微生物差异大、采样方法（如粪便样本不能完全代表肠道黏膜菌群）和测序污染问题、动物模型与人类的差异等。微生物变化与疾病间的因果关系也尚待明确。未来研究需要更大规模的纵向人群队列、多组学整合分析（宏基因组学、代谢组学等）以及更接近人类的模型系统。阐明吸烟如何通过微生物群影响健康，将为开发基于微生物群的精准预防和治疗策略（如靶向益生菌、益生元、后生元）开辟新途径，从而减轻烟草使用带来的全球健康负担。

结论

吸烟不仅通过直接毒性作用，更通过重塑对宿主稳态至关重要的微生物生态系统，产生广泛的系统性健康后果。吸烟诱导的口腔、呼吸道和肠道微生物群失调，通过扰乱免疫代谢平衡，在炎症性、代谢性和肿瘤性疾病的发病和进展中扮演关键角色。虽然多组学技术已经揭示了与烟草暴露相关的特征性微生物标志物，但关于因果关系、可逆性和治疗应用的关键问题仍有待解决。未来研究需要结合机制性动物实验和纵向人体研究，整合微生物组成与宿主免疫代谢状态的多组学动态分析，以识别可用于治疗干预的关键菌种和功能节点。针对微生物群的干预策略有望成为传统戒烟和公共卫生努力的有效补充，最终减轻烟草诱发疾病的全球负担。