基于深度学习的人工智能模型预测口腔鳞状细胞癌患者生存率：一项整合多因素个体化预后的创新研究

《Scientific Reports》：Deep learning–based artificial intelligence models predict survival in patients with oral cavity squamous cell carcinoma

本研究针对传统TNM分期在口腔鳞状细胞癌(OSCC)预后预测中个体化不足的局限，创新性地应用深度学习神经网络(DNN)整合临床、病理及生活方式等多维度变量构建生存预测模型。结果表明，多分类DNN模型的预测性能显著优于传统方法（C-index达0.888），尤其擅长捕捉复发时间、WPOI（最差侵袭模式）、PET SUVmax等关键非线形关系，为OSCC的个体化治疗决策提供了精准工具。

　　

口腔癌是全球日益严峻的健康问题，其中口腔鳞状细胞癌(Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC)占所有口腔癌的90%以上。尽管诊断技术和治疗策略不断进步，OSCC的发病率仍在持续上升，其高侵袭性和转移能力导致高死亡率和高致残率。目前，OSCC的5年生存率约为50%，早期诊断患者的生存率可达84%，而晚期（III、IV期）诊断的患者生存率骤降至39%，凸显了早期诊断和精准预后评估的紧迫性。

传统的OSCC生存预测主要依赖美国癌症联合委员会(AJCC)第8版TNM分期系统，虽然该分期系统提供了合理的预测准确性，但存在明显局限：分期差异会导致预后判断不准确，且TNM分期未能充分纳入影响患者预后的其他重要临床因素，如年龄、性别、吸烟饮酒史、美国麻醉医师协会(ASA)分级、治疗方式、复发模式、肿瘤浸润深度(Depth of Invasion, DOI)、神经周围浸润(Perineural Invasion, PNI)、淋巴血管侵犯(Lympho-Vascular Invasion, LVI)以及正电子发射断层扫描(PET)的最大标准化摄取值(Maximum Standardized Uptake Value, SUV_max)等。这些因素的复杂组合和潜在的非线性相互作用，使得传统的统计模型（如Cox比例风险模型）难以进行精准建模。因此，开发能够整合多维度临床变量、捕捉复杂关系的先进预测工具，对于实现OSCC的个体化预后判断和治疗规划至关重要。

为了解决上述问题，研究人员开展了一项回顾性研究，旨在利用人工智能(Artificial Intelligence, AI)技术，特别是深度学习(Deep Learning)方法，构建一个能够整合多种临床病理因素的OSCC患者生存预测模型。该研究纳入了1996年7月至2020年1月期间在一家三级医院接受根治性手术治疗的1018例OSCC患者。研究团队开发了一种用于多组分类的深度神经网络(Deep Neural Network, DNN)模型，并将其性能与基于回归的DNN模型、Cox比例风险(Cox Proportional Hazards, COX-PH)模型和随机生存森林(Random Survival Forest, RSF)模型进行了比较。为了处理数据中的类别不平衡问题，研究应用了最小二乘法(Least Squares Method, LSM)和多任务学习(Multi-task Learning)策略。模型性能通过一致性指数(Concordance Index, C-index)和线性度测试(Linearity Testing)进行评估。这项创新研究发表于《Scientific Reports》期刊，为OSCC的精准医疗提供了新的思路和工具。

关键技术方法概述

本研究的关键技术方法主要包括：1) 回顾性队列构建：从单中心纳入1018例经手术治疗的OSCC患者，收集其人口统计学、生活方式、ASA分级、TNM分期（依据AJCC第8版）、PET SUV_max、PNI、LVI、结外扩展(Extranodal Extension, ENE)、DOI、切缘状态、治疗方式及复发等变量。2) 数据预处理：对分类变量采用独热编码(One-Hot Encoding)，对数值变量进行标准化缩放(Standard Scaler)，缺失值用-1标记。3) 特征重要性分析：使用排列重要性(Permutation Importance)评估各变量对模型的贡献度。4) 深度学习模型构建：构建三层DNN，输出层使用SoftMax函数进行多标签分类（分为60个月间隔）。5) 模型训练与验证：采用分层5折交叉验证，80%数据用于训练，20%用于测试，并通过网格搜索优化超参数。6) 性能评估：主要指标包括C-index、微平均曲线下面积(Micro-Average Area Under the Curve, AUC)、敏感性、特异性以及线性度测试（y=ax+b，理想情况a=1, b=0）。

临床特征与肿瘤学结果

研究队列的平均年龄为60.1±16.1岁，男性占58.5%。肿瘤分期分布为I期37.8%，II期18.4%，III期13.8%，IV期28.2%。平均PET SUV_max为8.7±5.8，平均DOI为6.58±6.51 mm。PNI、LVI和ENE的阳性率分别为16.0%、12.5%和14.5%。治疗方案以单纯手术为主（59.1%），其次为手术联合辅助放疗（23.0%）和手术联合辅助放化疗（17.9%）。中位随访期间，复发率为22.4%（局部复发11.6%，区域复发12.0%，远处转移4.4%），死亡率为18.1%。复发患者的平均复发时间为33.0±23.8个月，死亡患者的平均生存时间为36.8±22.7个月。Kaplan-Meier生存分析显示，不同TNM分期患者的无复发生存(Recurrence-Free Survival, RFS)、总生存(Overall Survival, OS)、疾病特异性生存(Disease-Specific Survival, DSS)、局部区域无复发生存(Locoregional Recurrence-Free Survival)和远处无转移生存(Distant Metastasis-Free Survival)均存在显著差异（p值均<0.001），证实了TNM分期的预后价值，但也提示其不足以完全解释预后的个体差异。

影响OSCC患者生存的因素：AI视角

通过特征重要性分析，研究人员识别出影响OSCC患者生存的关键因素。如图所示，最重要的十个因素依次为：复发时间、最差侵袭模式(Worst Pattern of Invasion, WPOI)、饮酒史、PET SUV_max、高龄、T分期、切缘状态、DOI以及吸烟史。其中，复发时间是最具影响力的预测因子（重要性得分：0.162±0.017(统计误差)±0.002(系统误差)），其次是WPOI、饮酒史和PET SUV_max。值得注意的是，饮酒史的影响大于吸烟史，且PET SUV_max作为影像学指标显示出重要的预后价值，而N分期在本研究的模型中并未进入最具影响力的前十因素之列，这可能提示淋巴结转移的细节（如转移淋巴结数目、淋巴结比率）可能是比单纯的N分期更重要的预后指标。

AI模型预测总生存期的性能比较

研究人员比较了五种不同模型在预测OSCC患者总生存期方面的性能：多分类DNN、回归DNN、COX-PH、RSF以及仅使用T/N分期的DNN模型。结果表明，仅使用T/N分期的DNN模型预测性能最差（C-index为0.504±0.007）。多分类DNN模型表现最佳，其微平均AUC高达0.922±0.002，敏感性为0.514±0.011，特异性为0.992±0.001，线性度斜率为0.948±0.051，截距为2.820±2.323，C-index为0.888±0.007。回归DNN模型的C-index（0.905±0.007）略高于多分类DNN，但其微平均AUC（0.610±0.009）和线性度指标均较差。传统的COX-PH和RSF模型表现不佳，其C-index分别为0.637±0.022和0.557±0.017，线性度斜率远偏离1（COX-PH: 0.231±0.065; RSF: 0.028±0.083），截距也很大，表明其预测值与观测值之间存在较大偏差。统计比较证实，多分类DNN模型在C-index上显著优于COX-PH和RSF模型（p<0.001）。

生存曲线估计与验证

通过比较各AI模型估计的生存曲线与Kaplan-Meier验证曲线，可以直观地评估模型的校准能力。如图3和图4所示，多分类DNN模型预测的生存概率曲线与验证曲线最为接近，显示出良好的校准度。而回归DNN、COX-PH和RSF模型的预测曲线与验证曲线之间存在明显差异，特别是在长期生存预测方面。这表明多分类DNN模型不仅具有出色的判别能力（高C-index和AUC），还能准确估计不同时间点的生存概率，这对于临床决策至关重要。

研究结论与意义

本研究的核心结论是，基于深度学习的人工智能模型，特别是多分类DNN，能够有效整合多维度临床病理变量，显著提升OSCC患者生存预测的准确性，其性能优于传统的TNM分期和统计模型。该模型成功识别出复发时间、WPOI、饮酒史、PET SUV_max等关键预后因素，揭示了这些因素之间复杂的非线性关系。这项研究的重要意义在于：首先，它提供了一种超越传统TNM分期的个体化预后预测工具，有助于临床医生更准确地评估患者风险，制定更合理的治疗和随访策略。其次，该模型具有良好的校准度，其预测的生存曲线与实际情况高度吻合，增强了其在临床实践中的可信度。此外，研究证实了PET SUV_max等影像学指标在OSCC预后预测中的价值，为未来整合多模态数据（如影像组学、基因组学）提供了方向。尽管本研究存在单中心回顾性设计、未纳入肿瘤亚部位和淋巴结负荷细节、缺乏外部验证等局限性，但它清晰地展示了AI在解决复杂临床预测问题上的巨大潜力。未来的研究应致力于纳入更丰富的生物标志物和基因组数据，并在多中心队列中进行外部验证，以进一步推动OSCC的精准医疗发展。