不同功率重复低强度红光治疗对豚鼠形觉剥夺性近视的抑制效果及安全性比较研究

《Scientific Reports》：Effects of different powers of repeated low-level red light on form-deprivation myopia inhibition in guinea pigs

本研究针对近视防控领域对更安全、便捷疗法的需求，探讨了低功率(1.2 mW)与传统功率(2.0 mW)重复低强度红光(RLRL)疗法在抑制豚鼠形觉剥夺性近视(FDM)进展中的疗效与安全性。研究发现两种功率的RLRL治疗均能有效抑制眼轴增长(AL)和近视漂移，改善脉络膜厚度(ChT)、脉络膜毛细血管层血管密度(VDCC)及巩膜胶原纤维结构，且无显著差异。该研究为临床推广低功率RLRL疗法提供了实验依据，有望在保证疗效的同时提升治疗安全性。

　　

在21世纪，近视已成为一个重大的公共卫生问题。据预测，到2050年，全球近一半人口将患有近视，其中约10%将成为高度近视并面临失明风险。在中国，超过80%的高中生患有近视，其中20%以上为高度近视。近视的主要结构性表现为眼轴(AL)延长，这与脉络膜变薄和脉络膜血流灌注(ChBP)减少密切相关，被认为在巩膜重塑和近视进展中起关键作用。

目前主流的近视控制临床策略主要包括增加户外活动、角膜塑形镜、离焦眼镜和低剂量阿托品等。虽然这些方法可能有效，但通常受学业压力、依从性差、成本高或副作用等因素限制。这凸显了对一种方便、非侵入性且耐受性良好的替代疗法的需求。

重复低强度红光(RLRL)疗法最初用于治疗儿童弱视，最近已被应用于近视的预防和控制。其 proposed mechanisms 包括光生物效应、脉络膜血流动力学变化和氧供改善。临床研究表明，RLRL疗法能有效控制儿童近视进展，但其完整的安全性谱仍需进一步研究。作为III类医疗器械，RLRL疗法仍面临科学挑战，尤其是在更明确的疗效和安全性方面。目前的方案主要使用2.0±0.5 mW的照射功率。先前的一项随机对照试验(RCT)表明，较低的RLRL能量水平(0.37 mW, 0.60 mW, 和1.20 mW)在治疗6个月后，在眼轴长度(AL)和等效球镜(SE)方面的疗效和安全性相当。然而，该研究并未直接比较较低能量水平与传统2.0 mW设置在近视控制方面的相对疗效，或对眼组织（如脉络膜和巩膜）的影响。

因此，本研究旨在比较低功率(1.2 mW)和常规功率(2.0 mW) RLRL疗法在近视控制中的疗效，并在豚鼠形觉剥夺性近视(FDM)模型中全面评估眼部生物计量参数、脉络膜厚度(ChT)、脉络膜血流灌注(ChBP)、巩膜重塑和安全性特征。

为开展本研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：研究使用48只三周龄雄性有色豚鼠，随机分为正常对照组(NC)、形觉剥夺性近视组(FDM)、1.2 mW RLRL治疗组和2.0 mW RLRL治疗组。FDM通过在右眼佩戴不透明面罩诱导4周。RLRL治疗组在诱导FDM的同时，每天两次接受指定功率(1.2 mW或2.0 mW)的RLRL治疗，每次3分钟。主要观察指标包括屈光度、眼轴长度(AL)、脉络膜厚度(ChT)（通过光学相干断层扫描(OCT)测量）、脉络膜毛细血管层血管密度(VDCC)和脉络膜层血管密度(VDCL)（通过光学相干断层扫描血管成像(OCTA)分析）、巩膜胶原纤维超微结构（通过透射电子显微镜观察）以及视网膜细胞凋亡情况（通过TUNEL染色评估）。

3.1 Effect of RLRL on the refraction and AL

研究结果显示，与NC组相比，FDM组在2周和4周时均表现出进行性近视漂移和眼轴增长。两种功率的RLRL治疗均显著抑制了形觉剥夺诱导的变化。在4周时，1.2 mW和2.0 mW RLRL组的近视漂移和眼轴增长均显著低于FDM组。虽然2.0 mW组在4周随访时表现出比1.2 mW组更少的近视漂移趋势，但任何时间点的差异均无统计学意义。

3.2 Effect of RLRL on the ChT and blood perfusion

在脉络膜厚度(ChT)和血流灌注方面，FDM组在2周和4周时ChT减少显著大于NC组。到4周时，1.2 mW和2.0 mW RLRL治疗组的ChT减少均显著小于FDM组。但在2周时，RLRL组与FDM组的ChT变化无显著差异。两组RLRL组在任何时间点的ChT变化均无统计学差异。

对于脉络膜毛细血管层血管密度(VDCC)，FDM组在2周和4周时的减少均显著大于NC组。在4周时，1.2 mW RLRL组的VDCC减少显著小于FDM组，尽管在2周时未观察到差异。2.0 mW RLRL组在2周和4周时的VDCC减少均显著小于FDM组。但在任一时间点，两个治疗组之间的VDCC减少均无显著差异。

对于脉络膜层血管密度(VDCL)的变化，组别的主效应和组别×时间的交互作用均未达到统计学显著性。

3.3 Effect of RLRL on the scleral collagen fibers

超微结构分析显示，4周时各组巩膜胶原纤维直径存在显著差异。FDM组的纤维明显比NC组细。1.2 mW和2.0 mW的RLRL治疗均能显著阻止FDM诱导的纤维直径减小。虽然2.0 mW组显示出数值上更大的效应，但两种RLRL剂量之间未观察到统计学显著差异。

3.4 TUNEL assays and safety assessments

TUNEL检测和安全性评估证实了RLRL治疗的安全性。组织病理学分析和定量细胞凋亡测定显示，两种RLRL水平均表现出眼部生物相容性，并在较低剂量下显示出降低视网膜细胞凋亡率的数值趋势。裂隙灯检查和组织病理学分析未发现对角膜或视网膜完整性的不良影响。

本研究通过调查1.2 mW和2.0 mW RLRL疗法在FDM豚鼠模型中的效果，发现两种RLRL治疗均能显著抑制眼轴延长和近视漂移。尽管两组间无统计学显著差异，但趋势显示了较高功率的潜在有效性。通过OCT和OCTA的定量分析，进一步发现两种RLRL治疗均能有效阻止FDM诱导的ChT和VDCC降低。巩膜的超微结构检查表明，两种RLRL治疗均改善了巩膜的生物力学强度。

光疗的剂量-反应关系仍存在争议。本研究结果表明，在4周内，1.2-2.0 mW范围内的RLRL治疗可能存在疗效平台期。通过促进脉络膜血管和基质的结构重塑，RLRL治疗可能延缓近视的发展。本研究显示FDM豚鼠模型的ChT和ChBP均显著降低，而RLRL治疗后有效逆转。2.0 mW RLRL组在本研究中表现出早期干预的益处，其在2周时间点就显著阻止了VDCC的下降。这表明较高的功率密度使传递的光能量能更快达到启动治疗反应的临界阈值。然而，尽管较高功率赋予了初始优势，但这种益处随时间推移而减弱，两组的治疗结果在4周终点时趋于一致。

VDCL缺乏显著变化突出了RLRL对微血管的特异性影响。这种血管特异性支持了所提出的机制，即RLRL主要通过毛细血管水平的血流动力学调节来改善局部氧合和代谢供应。在检测到ChT变化之前，2.0 mW RLRL组在2周时VDCC就存在显著差异。这一发现表明，微循环变化可能在结构性脉络膜增厚发生之前介导了RLRL的初始效应。

超微结构分析显示，与FDM组相比，RLRL治疗组的巩膜胶原纤维表现出显著更大的致密性和组织性。结果表明，RLRL治疗有效阻止了巩膜胶原纤维直径的减小，并将纤维大小恢复到NC组的约70-80%。这种结构保存可能是由于RLRL介导的巩膜成纤维细胞活性的调节。这种调节可能减少胶原降解，增强细胞外基质合成，并减弱过度的眼轴延长。RLRL治疗后观察到的受控眼轴延长进一步支持了RLRL可减少病理性巩膜变薄的假设。巩膜强化与脉络膜微血管灌注的改善一致，表明潜在的血流动力学机制可能与RLRL的作用机制一致。

该研究通过组织病理学分析和定量细胞凋亡测定证实了RLRL疗法的安全性。两种RLRL水平均显示出其眼部生物相容性，并在较低剂量下显示出降低视网膜细胞凋亡率的数值趋势。本研究发现1.20 mW与2.0 mW疗效相当，为临床医生提供了一种可行、可能更安全的治疗选择。这为未来的试验和安全标准建立了新的基础，推进了个性化近视管理。

尽管聚焦光束主要靶向中央视网膜，但观察到未照光的视盘周围区域也有显著的脉络膜增厚。这表明RLRL的治疗效果超出了直接照射区域，这部分可以用旁观者效应来解释。此外，区域特异性的光感受器和神经元密度赋予视网膜不同区域特定的反应。

本研究存在几个局限性。首先，快速诱导的FDM豚鼠模型不同于多因素的人类近视进展（如户外活动减少和近距离工作）。这可能导致高估RLRL的短期疗效。其次，有限的功率范围和4周的持续时间限制了对最佳治疗参数的确定。第三，尽管样本量（每组n=12）符合常规标准，但可能缺乏检测所有临床相关差异的能力。第四，本研究的机制评估未包括分子通路分析。因此，精确的分子通路仍有待完全阐明，需要更好的方法来研究巩膜的上游信号。最后，虽然我们的安全性评估基于组织学检查，但功能评估（如视网膜电图）将为视网膜安全性提供更深入的见解。

本研究证明，在FDM豚鼠模型中，1.2 mW和2.0 mW RLRL疗法均可通过调节脉络膜厚度、血流动力学和巩膜重塑，有效抑制近视的发展。尽管2.0 mW组有数值上的趋势，但两种剂量显示出相当的疗效。需要进一步的长期研究和更多样本证实这些发现。