碳离子FLASH照射相较常规剂量率照射显著降低急性皮肤毒性：首次体内定量研究证实其组织保护效应

《Scientific Reports》：Carbon ion FLASH irradiation reduces acute skin toxicity compared with conventional dose rate irradiation

本研究针对传统放疗中正常组织毒性限制治疗窗口的难题，首次在体内模型中系统评估了碳离子FLASH照射（超高剂量率>100 Gy/s）对急性皮肤反应的影响。通过对比常规剂量率（CONV，0.047-0.051 Gy/s）与FLASH（166.7-190.8 Gy/s）照射小鼠后肢皮肤的反应，发现FLASH组在所有剂量点（34-58 Gy）均表现出显著降低的皮肤损伤评分和表皮增厚程度。剂量反应曲线分析显示FLASH照射的TD50值较CONV提高43.7 Gy vs 30.2 Gy，剂量修饰因子（DMF）达1.45，证实碳离子FLASH可提供与传统粒子类似的正常组织保护效应，为拓展重离子治疗窗提供了关键实验依据。

　　

在肿瘤治疗领域，放疗始终占据重要地位，其疗效核心在于平衡肿瘤控制与正常组织损伤——即扩大治疗窗。尽管质子、碳离子等粒子疗法凭借其优异的剂量分布特性显著提升了治疗精度，但对于紧邻敏感器官或具有放射抗性的肿瘤，传统放疗仍面临毒性限制。近年来，FLASH放疗技术的出现带来了新曙光。这种以超高剂量率（>40 Gy/s）进行单次照射的技术，在电子、光子和质子研究中展现出神奇的特性：在有效杀灭肿瘤的同时，能显著减轻正常组织损伤。然而，对于具有更高相对生物效能（RBE）的碳离子束，FLASH效应是否依然存在？其保护效应如何量化？这些问题成为重离子放疗领域亟待破解的关键科学问题。

针对这一空白，日本群马大学重离子医学中心的Yukari Yoshida博士团队在《Scientific Reports》上发表了创新性研究成果。研究人员选择C3H/He小鼠后肢皮肤作为模型系统，采用群马大学重离子医学中心的290 MeV/u碳离子铅笔束扫描技术，在入口区域（剂量平均线性能量传递LET_d为13 keV/μm）分别以常规剂量率（CONV：0.047-0.051 Gy/s）和FLASH剂量率（166.7-190.8 Gy/s）施加34-58 Gy的照射。通过精心设计的4×4 mm²照射野（3×3扫描点），确保在FLASH条件下单次脉冲即可完成全野照射，其中58 Gy组的照射时间仅305毫秒，瞬时剂量率高达318 Gy/s。

关键技术方法包括：使用C3H/He小鼠（9周龄雌性）建立急性皮肤反应模型，通过碳离子铅笔束扫描实现精确照射，采用标准化皮肤评分系统进行盲法评估，结合组织学分析表皮厚度变化，并利用logit模型构建剂量反应曲线计算TD₅₀（50%毒性剂量）和剂量修饰因子（DMF）。

时间进程分析揭示FLASH的持续保护效应

皮肤反应的时间进程曲线显示，无论是CONV还是FLASH照射，皮肤损伤均呈现典型模式：照射后10天左右开始出现，19-23天达到峰值，随后逐渐消退。然而，在所有剂量点（34、42、50、58 Gy）和所有时间点，FLASH组的皮肤反应评分均显著低于CONV组。最大皮肤反应评分的组间比值在1.50-1.75之间，表明FLASH照射使皮肤损伤严重程度降低了约三分之一。特别值得注意的是，在58 Gy和42 Gy剂量点，这种保护效应一直持续到观察期末（37天），显示出FLASH照射不仅减轻了损伤强度，还促进了组织修复进程。

剂量反应关系定量验证FLASH效应

通过分析达到皮肤评分1.0的动物比例，研究人员构建了完整的剂量反应曲线。结果显示，FLASH照射的剂量反应曲线明显右移，其TD₅₀值为43.7 Gy（95%CI：43.0-44.4 Gy），显著高于CONV照射的30.2 Gy（95%CI：26.8-33.6 Gy）。由此计算得出的DMF为1.45，意味着要达到相同的生物效应，FLASH照射需要比CONV照射高出约45%的剂量。这一量化指标为碳离子FLASH的组织保护效应提供了坚实证据。

组织学分析揭示微观保护机制

在照射后20天（损伤峰值期）和37天（修复期末期）的组织学分析显示，CONV照射引起显著的代偿性表皮增厚，这是组织损伤后修复反应的典型表现。而FLASH照射组的表皮增厚程度显著较轻，表明其不仅减轻了宏观可见的皮肤损伤，还从细胞层面改善了组织修复质量。这种差异在58 Gy高剂量组尤为明显，提示FLASH照射在极限剂量下仍能维持更好的组织完整性。

这项研究首次在体内模型中定量证实了碳离子FLASH照射对正常组织的保护效应，其DMF值1.45与既往质子FLASH研究结果高度一致，表明这种保护效应可能跨越不同粒子类型普遍存在。值得注意的是，尽管碳离子具有更高的线性能量传递（LET）和相对生物效能（RBE），FLASH效应依然显著，这为重离子放疗的临床优化提供了重要启示。结合既往研究显示碳离子FLASH在肿瘤模型中保持甚至增强抗肿瘤效果，本研究进一步支持了FLASH技术有望实质性扩大重离子治疗的治疗窗。然而，研究人员也指出，当前研究采用的小照射野（4×4 mm²）是达到所需超高剂量率的物理必要条件，未来需克服技术瓶颈实现更大野照射，才能推进临床转化。这项突破性工作为碳离子FLASH放疗的后续生物学机制研究和临床前开发奠定了坚实基础，标志着重离子放疗向精准化、高效化迈出了关键一步。