铜催化形式氢(硼甲基硅基)化反应中1,4-铜迁移可行性的理论研究：揭示非迁移机制与立体选择性起源

《Communications Chemistry》：A theoretical study on the feasibility of 1,4-Copper migration in the Cu-catalyzed formal hydro(borylmethylsilyl)ation of internal alkynes

本研究针对铜催化内炔形式氢(硼甲基硅基)化反应中是否发生1,4-铜迁移这一关键科学问题，通过密度泛函理论(DFT)计算深入探究了反应机理。研究人员系统比较了1,4-铜迁移机制与金属非迁移机制的可行性，发现反应通过炔烃迁移插入、阴离子交换、质子转移和亲核取代的金属非迁移路径进行，其中炔烃迁移插入为决速步。该研究阐明了反应立体选择性的起源，为铜催化迁移偶联反应提供了理论框架。

　　

在当代合成化学领域，过渡金属催化的1,n-金属迁移过程因其独特的反应路径和强大的复杂分子构建能力而备受关注。与传统的成键途径不同，金属迁移策略为有机分子的精准合成开辟了新天地。钯(Pd)、铑(Rh)等贵金属催化的迁移反应已得到系统研究，而近年来，铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)等地球储量丰富的3d过渡金属作为迁移中心也展现出巨大潜力，为替代贵金属催化剂提供了经济高效的方案。然而，与这些金属形成鲜明对比的是，铜(Cu)催化的迁移偶联反应研究却十分罕见，这成为该领域一个亟待探索的空白点。

近期，Shintani等人报道了一项突破性研究：铜催化的区域和立体选择性形式氢(硼甲基硅基)化反应。该反应涉及内炔底物，并被认为可能通过铜从烯基碳向烷基碳的1,4-迁移过程进行。实验观察到了良好的收率和较高的立体选择性（产物3a与副产物4a的比例为94:6）。动力学研究、核磁共振(NMR)分析和氘代标记实验的结果似乎都与1,4-铜迁移过程相符。然而，这一迁移过程的确切机制仍笼罩在迷雾之中。铜(I)的d电子构型以及Cu(III)中间体的固有稳定性问题，使得铜(I)中心对C(sp³)-H键进行氧化加成(OA)的能垒可能很高。同时，尽管协同金属化-去质子化(CMD)机制常见于Cu(II)，但对Cu(I)而言在动力学上却可能不利。此外，中间体的结构限制也阻碍了β-H消除机制的实施。因此，该反应中潜在的1,4-铜迁移过程是否真实发生，以及其详细机理如何，迫切需要更深入的理论研究来阐明。

为了回答这些关键问题，刘松、陈伟等研究团队在《Communications Chemistry》上发表了题为“A theoretical study on the feasibility of 1,4-Copper migration in the Cu-catalyzed formal hydro(borylmethylsilyl)ation of internal alkynes”的理论研究论文。该工作通过系统的密度泛函理论(DFT)计算，旨在揭示该铜催化反应的微观机理，特别是评估1,4-铜迁移的可行性，并阐明反应立体选择性的起源。

研究人员主要运用了密度泛函理论(DFT)计算这一核心理论化学方法。具体而言，他们采用了Gaussian 16软件包，使用B3-LYP-D3泛函结合6-31G(d)基组（铜原子使用SDD赝势基组）进行几何优化和谐振频率分析，以确认稳定点和过渡态。溶剂效应则通过SMD连续溶剂化模型（THF溶剂）下的单点能计算进行校正，该单点能计算使用M11-L泛函和def2-TZVP基组完成。此外，研究还利用了独立梯度模型(IGM)分析分子间的弱相互作用，并使用Multiwfn程序计算原子的氧化态，从而从电子结构层面深入理解反应过程。

结果与讨论

反应机理的提出

基于实验报道和计算结果，研究者提出了两种可能的反应路径（图式2）。一种是涉及1,4-铜迁移的机制（路径I和II），另一种是金属非迁移机制（路径III和IV）。催化循环始于由CuI、硅硼酸酯2a和LiOtBu原位生成的阴离子双(二甲基苯基硅基)铜酸盐(INT4)。内炔1a插入到Cu-Si键中，形成硅烷取代的烯基-Cu(I)阴离子中间体(INT6)。

1,4-铜迁移路径（路径I和II）的计算评估

对于路径I（氧化加成/还原消除路径），计算表明炔烃迁移插入的能垒为27.8 kcal/mol。随后的C(sp³)-H键氧化加成步骤能垒很高，无论是分步机制(TS5, 33.2 kcal/mol)还是协同机制(TS7, 33.6 kcal/mol)，都表明该路径在动力学上是不利的。对于路径II（CMD/质子化路径），以叔丁氧根离子为碱的CMD过程(TS10)能垒为29.7 kcal/mol，后续质子化能垒为31.2 kcal/mol，同样在动力学上不利。使用硅阴离子作为碱的路径能垒更高。这些结果强有力地表明，1,4-铜迁移路径在该反应条件下是难以发生的。

金属非迁移路径（路径III和IV）的验证与立体选择性起源

理论计算支持金属非迁移机制。关键步骤包括：烯基-Cu(I)中间体INT6与硅阴离子发生阴离子交换（能垒19.4 kcal/mol），生成烯基碳负离子中间体INT11；随后发生分子内质子转移（TS13, 能垒21.6 kcal/mol），形成烷基碳负离子中间体INT12；最后通过亲核取代反应得到目标产物3a。作为竞争路径，烯基碳负离子中间体INT11可以发生syn-to-anti异构化生成反式中间体INT14，进而与硅硼酸酯反应生成副产物4a。

计算发现，决定主产物3a与副产物4a选择性的关键，在于质子转移过渡态(TS13)与反式异构体发生亲核取代时的阴离子释放过渡态(TS17)之间的能垒差。TS17的能垒比TS13高1.8 kcal/mol，且产物4a的能量比3a高5.7 kcal/mol，这从动力学和热力学上共同解释了实验观察到的94:6的立体选择性比率。该机制也与氘代实验中观察到的动力学同位素效应相符。

取代基效应的影响

实验发现，当内炔底物带有邻位取代芳基（底物1b）时，主产物3b的选择性极高（99:1）；而当底物为空间位阻较小的异丙基（底物1c）时，选择性发生反转，优先生成副产物4c。DFT计算结合IGM分析揭示了其原因：对于底物1b，在生成副产物4b的过渡态TS21中，邻位甲基与硅硼酸酯2a之间存在强烈的空间排斥（最近H…H距离为2.08 ?），显著提高了该路径的能垒。而对于底物1c，生成副产物4c的中间体INT25中，异丙基与硅硼酸酯2a之间的空间排斥（最近H…H距离为2.51 ?）远小于叔丁基底物对应中间体INT15中的排斥（最近H…H距离为2.18 ?），导致生成4c的路径在动力学上反而更有利，从而引起立体选择性的反转。

研究结论与意义

本理论研究通过详尽的DFT计算，明确指出了在Shintani等人报道的铜催化形式氢(硼甲基硅基)化反应中，1,4-铜迁移路径在动力学上是不可行的。反应实际经由一条金属非迁移的机制进行，包括炔烃迁移插入、阴离子交换、质子转移和亲核取代四个关键步骤，其中炔烃迁移插入是反应的决速步。反应的立体选择性由质子转移过渡态与syn-to-anti异构化后阴离子释放过渡态之间的能差决定，并深受炔烃底物取代基空间效应的影响。

该研究的意义在于，它澄清了一个重要反应的可能机理，为理解铜催化转化反应提供了新的视角和坚实的理论框架。研究结果表明，并非所有表观上符合金属迁移特征的反应都确实经历了迁移过程，强调了对反应机理进行深入理论分析的必要性。所提出的金属非迁移机制及其立体选择性控制原理，对未来设计和开发新型铜催化偶联反应具有重要的指导意义。这项工作深化了对铜化学的理解，展示了理论计算在揭示复杂反应机理中的强大能力，将推动该领域朝着更理性、更精准的方向发展。