生酮饮食的抗癫痫机制：通过激活SIRT2来调节PI3K/AKT信号通路，进而影响肠道微生物群

《Neuroscience Letters》：The anti-epileptic mechanism of a ketogenic diet regulating the gut microbiota via SIRT2 activation of the PI3K/AKT signaling pathway

生酮饮食通过激活PI3K/Akt通路及SIRT2表达抑制急性癫痫模型并调节肠道菌群代谢组学。

　　

李明华|邓海峰|马玲|孙曼丽

中国漯河市漯河医学院基础医学系，462000

摘要

目的

癫痫（EP）是一种由大脑神经元突然异常放电引起的疾病。生酮饮食（KD）对某些癫痫患者具有显著的抗惊厥作用，但其作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨KD的抗惊厥作用机制。

方法

通过海人酸（KA）和戊四唑（PTZ）诱导急性癫痫模型，并测量海马区的突触电活动。研究还检测了KD对突触后蛋白和SIRT2表达水平的影响，以及PI3K和Akt-S-473信号通路的磷酸化作用。同时利用代谢组学分析方法研究了KD对肠道微生物群的影响。

结果

KD抑制了急性癫痫发作，增强了皮层脑区诱导的抑制性突触后电流（IPSC）的幅度和自发IPSC的频率。KD上调了PI3K的表达，激活了AKT-S-473的磷酸化，并增加了SIRT2的表达。代谢组学分析显示，KD改变了宿主的新陈代谢，尤其是与Clostridiales（如Blautia和Lachnospiraceae）相关的菌群。基于现有文献，我们推测KD可能有助于维持肠道屏障功能并发挥抗炎作用。

结论

KD在前额叶皮层中的抗癫痫作用与PI3K/Akt信号通路的激活和SIRT2表达的增加有关。此外，我们的数据支持KD的抗癫痫作用也可能涉及肠道微生物群的调节。这为新型治疗干预措施的开发提供了宝贵的见解。

部分摘录

意义声明

癫痫是一种病理机制复杂的严重神经系统疾病，有效的治疗方法仍然有限。生酮饮食（KD）对癫痫有一定的治疗效果，但其确切机制尚不明确。本研究结果表明，KD通过SIRT2激活PI3K/Akt信号通路，促进抑制性神经递质的释放并调节肠道微生物群，从而发挥抗惊厥作用。通过深入理解其病理机制，

试剂和抗体

使用的抗体包括：AK-7（30 mg/kg，Cell Signaling Technology，36804）；兔抗GABRAα1（BA0873；用于印迹实验的稀释度为1:500）；兔抗GAPDH（ab9485；用于印迹实验的稀释度为1:10000）；兔抗GluR1（PB9204；用于印迹实验的稀释度为1:500）；兔抗Phospho-AKT（Ser473）（Cell Signaling Technology，4060；用于印迹实验的稀释度为1:1000）；兔抗PI3K（Cell Signaling Technology，4249；用于印迹实验的稀释度为1:1000）；以及兔抗SIRT2（Cell Signaling Technology，12650；用于印迹实验的稀释度为1:1000）。

动物

八到

KD抑制急性癫痫发作

为了研究KD对癫痫发作的影响，实验组在成年雄性小鼠癫痫发作前3周开始采用KD饮食[16]。与对照组相比，KD组的血清β-羟基丁酸（BHB）水平显著升高（见图1）。相反，KD组的血糖水平降低（见图1C）。这些结果表明KD增加了小鼠体内的酮体水平。

小鼠

讨论

癫痫是一种复杂的神经系统疾病，目前的治疗方法在某些患者（尤其是难治性癫痫患者）中效果有限。我们的研究表明，KD显著抑制了急性癫痫发作，这为其作为抗癫痫治疗的潜力提供了有力支持。酮体通过多种机制调节大脑兴奋性和抑制性神经传导，从而减少癫痫发作的发生。

动物伦理

本研究获得了漯河医学院附属医院的伦理委员会批准。

作者贡献声明

李明华：撰写初稿、资源准备、方法设计、数据分析、数据管理。邓海峰：实验设计、数据分析、数据管理。马玲：结果验证、实验监督、软件使用、方法指导。孙曼丽：撰写修订稿、数据可视化、项目统筹、资金申请、概念构思。

资助

2023年河南省重点研发与推广项目（科学技术研究）（项目编号：232102310501）

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

无