抑郁症是一种复杂且多方面的精神障碍，其特点是发病率高、自杀率高等，同时存在复发和残疾问题。然而，人们对这种疾病的认知度较低，治疗依从性也不高，对其发病机制的理解也不充分。它是一个严重的全球公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）报告称，全球约有3.5亿人受到抑郁症的影响，预计到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担的主要原因（GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators, 2020; Patel et al., 2022; Murray et al., 2020）。尽管如此，其根本的发病机制仍不完全清楚。
目前的临床抗抑郁药物主要针对单胺类神经递质系统，通过增加血清素（5-HT）和多巴胺的水平来缓解症状（Duman et al., 2019）。然而，这些药物对于诸如快感缺失、疲劳、睡眠障碍和认知障碍等残留症状的效果有限，这些症状可能导致疾病复发或长期化。此外，这些药物起效缓慢，只有20-30%的患者能够从中受益，部分患者还会出现治疗抵抗性，并且治疗依从性较差（Leong, 2014）。因此，寻找能够超越单胺假说的新型抗抑郁药物对于提高缓解率和改善社会功能至关重要。
大脑中谷氨酸能兴奋性神经元与GABA能抑制性神经元之间的兴奋-抑制（E:I）平衡对于维持正常的情绪和认知功能至关重要，其中GABA能抑制性神经元的作用更为关键。在腹侧海马区（vHPC），尤其是GABA能抑制性神经元对锥体神经元的控制减弱，越来越多地被认为是抑郁症的重要病理特征（Foga?a et al., 2021; Vickers et al., 2018）。抑郁症患者和长期处于压力状态的动物表现出脑内GABA和谷氨酸脱羧酶67（GAD67）水平降低、GABA能中间神经元标记物表达减少以及GABAA和GABAB受体水平改变（Duman et al., 2019）。敲除GABA受体亚单位或神经元的转基因动物表现出类似抑郁症的行为（H?jgaard et al., 2018; Kinjo et al., 2021）。根据分子标记物，GABA能抑制性中间神经元可分为不同的亚型，其中以PV阳性神经元为主，占40%。我们在CUMS（慢性应激模型）和LPS（脂多糖）处理的小鼠中的初步研究表明，腹侧齿状回PV阳性中间神经元（PVI）的缺陷与类似抑郁症的行为有关，神经炎症可能是其中的一个因素（Chen et al., 2022）。此外，PVIs中p11/SMARCA3/Neurensin-2通路的激活与慢性抗抑郁反应相关（Umschweif et al., 2021）。然而，也有研究认为抑郁症患者的PVI密度和形态没有变化，这可能是由于脑区差异或标记方法的不同（Nowak et al., 2010）。GABA能通路在情绪和认知行为中的具体功能仍不清楚。
阿戈美拉汀（AGO）是一种新型抗抑郁药物，具有独特的机制——选择性地激活褪黑素MT1/MT2受体并拮抗5-HT2C受体，使其成为治疗抑郁症及相关睡眠障碍的有希望的候选药物。研究表明，AGO可以改善抑郁症状，调节睡眠和昼夜节律，并且耐受性良好，不会导致明显的体重增加或性功能障碍。多项国际指南推荐将其作为伴有睡眠障碍的抑郁症的一线治疗药物（Millan, 2022）。研究还发现，AGO可以促进多巴胺（DA）和脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，同时抑制应激引起的γ-氨基丁酸（GABA）、囊泡谷氨酸转运蛋白1（VGLUT1）和谷氨酸（Glu）在大脑中的增加。虽然AGO通过正常化vHPC的E:I失衡来发挥抗抑郁作用的具体回路和细胞群体尚不清楚，但AGO对GABA能系统的影响仍存在争议（Pu et al., 2023; H?jgaard et al., 2018）。
总体而言，本研究旨在阐明GABA能神经回路在AGO抗抑郁作用中的作用，并确定它们是否是其治疗机制中的关键环节。通过探讨GABA能通路在抑郁症病理生理学中的作用以及AGO调节这些通路的潜力，本研究旨在为新型抗抑郁药物的开发提供见解，并为AGO在抑郁症临床应用提供科学依据。
