综述：ADAM8在肝内胆管癌中的作用

《Hormones & Cancer》：The role of ADAM8 in intrahepatic cholangiocarcinoma

本综述系统阐述了ADAM8（解整合素-金属蛋白酶8）作为肝内胆管癌（ICC）新型治疗靶点的潜力。文章重点探讨了ADAM8通过Notch和整合素（Integrin）信号通路协同调控上皮间质转化（EMT）和肿瘤血管生成的双重机制，并详细介绍了目前处于临床前研究阶段的多种ADAM8抑制剂（包括BK-1361、JG26等）及其作用机理。作者强调ADAM8靶向治疗不依赖于FGFR2、IDH1/2等基因突变，适用患者群体更广泛，为改善ICC预后提供了新方向。

　　

肝内胆管癌的治疗挑战与新靶点探索

肝内胆管癌（ICC）是原发性肝癌的一种重要亚型，其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。目前，吉西他滨（Gemcitabine）是ICC的一线治疗药物，免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）也逐渐被纳入治疗方案。然而，ICC患者的五年生存率仅为7%-20%，中位总生存期不足一年，预后极差。靶向治疗药物如FGFR2和IDH1/2抑制剂仅适用于携带相应基因突变的患者，而这些突变的总发生率低于20%。因此，寻找适用于更广泛患者群体的新治疗靶点迫在眉睫。

ADAM8：一个关键的促癌分子

研究表明，ADAM8是ICC中显著高表达的蛋白之一。ADAM8是一种I型跨膜糖蛋白，其结构包含信号肽、前结构域、金属蛋白酶结构域、解整合素结构域等多个功能域。通过其蛋白水解活性，ADAM8能够切割并激活多种细胞表面和细胞外基质蛋白，从而调控细胞与微环境的相互作用。

ADAM8通过Notch和整合素通路驱动ICC进展

ADAM8主要通过Notch和整合素（Integrin）信号通路促进ICC的发生发展。Notch信号通路在肿瘤细胞分化、增殖和凋亡中起核心作用。抑制Notch通路可以破坏肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）并降低VEGFA的表达。整合素作为细胞表面受体，其信号转导主要涉及细胞内整合素连接激酶（ILK）。抑制整合素蛋白家族可以阻碍EMT进程，降低VEGFA输出，并增强肿瘤细胞对治疗的敏感性。

ADAM8与Notch通路之间存在正反馈调节机制：Notch信号通路通过Hes1直接调控ADAM8的基因表达，而ADAM8又通过介导细胞外基质降解来放大Notch通路的激活。同时，ADAM8通过调控整合素信号通路参与肿瘤EMT的调节，影响细胞粘附和迁移。

ADAM8直接调控EMT与肿瘤血管生成

ADAM8的表达与E-钙黏蛋白（E-cadherin）、N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）等经典EMT标志物相关。它主要通过磷酸化Smad2/3，促进Snail和ZEB1等转录因子的核转位，并抑制E-钙黏蛋白的表达，从而启动EMT。

在肿瘤血管生成方面，ADAM8通过依赖蛋白水解和非水解机制发挥作用。研究表明，ADAM8缺陷可使VEGFA的释放减少60%-70%，从而限制肿瘤血管生成和生长。ADAM8不仅诱导血管形成，还会损害血管成熟，便于肿瘤细胞进入血流。

多样的ADAM8抑制剂

目前针对ADAM8的抑制剂主要分为多肽类和非多肽类小分子抑制剂以及单克隆抗体。

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  BK-1361：一种环肽抑制剂，其IC₅₀为182 nM。它能选择性结合ADAM8解整合素结构域中的“KD”基序，干扰其寡聚化，从而抑制功能。
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  JG26：一种ADAM家族泛抑制剂，对ADAM8的IC₅₀为12 nM。研究表明其二聚体形式对ADAM8同源二聚体具有更好的抑制效果。
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  NY-2：一种ADAM8/17抑制剂，在ICC细胞系中能通过Notch1和整合素α5信号通路促进肿瘤细胞凋亡，并阻断细胞周期从G1期向S期的进程。
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  ADP2/ADP13：针对ADAM8解整合素结构域的单克隆抗体，能阻断其与整合素β1的相互作用。与紫杉醇化疗联用可达到70%-80%的肿瘤复发抑制率。

ADAM8的底物与活性形式

ADAM8通过切割特定底物发挥作用。其中，神经细胞粘附分子CHL1（Close Homologue of L1）被ADAM8切割产生165 kDa和125 kDa的可溶性片段，这些片段可通过调节PI3K/AKT通路支持肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。IgE低亲和力受体CD23也是ADAM8的底物之一，其可溶性形式（sCD23）可作为监测ADAM8抑制剂疗效的潜在标志物。

关于ADAM8的活性形式，目前研究显示其可能以单体、二聚体甚至多聚体的形式存在。其激活过程涉及前结构域的自催化切除以及金属蛋白酶结构域从膜上的释放。

ADAM8的检测方法与临床前景

ADAM8的表达水平可通过多种方法检测。在mRNA水平，实时逆转录定量PCR（RT-qPCR）具有高灵敏度。在蛋白水平，Western Blot（WB）和免疫组织化学（IHC）可用于肿瘤组织样本的检测，其中IHC因其能精确定位且操作简便而在临床研究中应用广泛。酶联免疫吸附试验（ELISA）则可用于检测患者血清中的ADAM8或其底物（如sCD23）的水平，这种方法微创且易于临床应用。

鉴于ADAM8在ICC以及其他多种癌症（如肾透明细胞癌、肝细胞癌）中的关键作用，针对ADAM8的靶向治疗展现出广阔的临床前景。其优势在于不依赖于特定基因突变，适用人群更广。未来研究将致力于提高抑制剂的特异性，并探索其与化疗等其他治疗方法的联合应用策略，以期改善ICC患者的预后。

结论

ADAM8通过调控Notch和整合素等重要信号通路，在ICC的EMT和血管生成中发挥核心作用。针对ADAM8的多种抑制剂已在临床前研究中显示出潜力，为开发ICC新的靶向治疗策略提供了有希望的方向。