综述：CTLA4基因变异影响免疫调节及HPV相关宫颈癌易感性

《Hormones & Cancer》：CTLA4 genetic variants influence immune regulation and susceptibility of HPV associated cervical cancer

本综述深入探讨了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）基因单核苷酸变异（SNV）如何调控免疫检查点通路，从而影响人乳头瘤病毒（HPV）感染清除能力及宫颈癌发病风险。文章系统回顾了关键SNV（如rs5742909(-318 C>T)、rs231775(+49 A>G)和rs3087243(+6230 G>A)）在不同人群中的关联性，并阐释其通过改变CTLA-4表达、蛋白糖基化及配体结合等分子机制，为宫颈癌的个体化免疫治疗提供潜在生物标志物。

　　

人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌

宫颈癌是全球女性中发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。持续感染高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）是宫颈癌发生的明确先决条件，99.7%的宫颈癌病例中可检测到HPV DNA。然而，绝大多数HPV感染可在12-24个月内被机体自发清除，仅有一小部分感染者会进展为恶性肿瘤，这表明宿主遗传因素在疾病易感性中扮演关键角色。HR-HPV通过表达E6、E7等癌蛋白，降解p53、干扰pRb/E2F通路，导致细胞转化和免疫逃逸，最终可能发展为宫颈癌。

宿主对HPV驱动性宫颈癌的免疫应答

宿主对HPV的免疫应答涉及先天和适应性免疫机制的协同激活。然而，HPV通过下调MHC-I表达、干扰STING/IFN-I通路等多种机制逃避免疫识别。在持续感染过程中，肿瘤微环境逐渐形成，其特征是M2型巨噬细胞极化和免疫抑制性细胞因子（如IL-10、VEGF、TGF-β）的分泌，从而抑制细胞毒性反应并促进血管生成。效应T细胞的功能耗竭也随之发生，表现为PD-1、TIM-3和CTLA-4等抑制性受体上调。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）

CTLA-4（又称CD152）是一个关键的免疫检查点受体，主要表达于活化的CD4⁺和CD8⁺T细胞以及调节性T细胞（Treg）上，作为免疫反应的负调控因子。它与CD28竞争结合抗原呈递细胞（APC）上的CD80/CD86配体，传递抑制信号，下调IL-2产生并阻止T细胞增殖。CTLA-4通过其不同的结构域发挥功能。

CTLA-4通过在细胞膜上与B7配体结合，触发酪氨酸激酶（TK）使其磷酸化，进而招募磷酸酶SHIP2，后者使TCR相关关键信号分子CD3去磷酸化，从而抑制TCR/CD3和CD28/B7通路，负向调节T细胞活性。

CTLA4的单核苷酸变异（SNV）

基因组存在的个体间差异称为遗传变异，可影响免疫调节并改变疾病易感性。单核苷酸变异（SNV）是最常见的遗传变异形式。CTLA4拥有超过一百个遗传变异，其中rs5742909(-318 C>T)、rs231775(+49 A>G)、rs3087243(+6230 G>A)等是与多种自身免疫性疾病和癌症相关的关键变异。

多项病例对照研究探讨了CTLA4 SNV与宫颈癌易感性的关联。例如，rs5742909(-318 C>T)的T等位基因在巴西、中国、波兰等多项研究中显示与宫颈癌易感性增加相关，其机制可能是增强CTLA4启动子活性，导致CTLA-4蛋白表达增加，从而加强对T细胞活化的抑制，削弱HPV清除能力。rs231775(+49 A>G)的AA基因型在部分研究中与易感性相关，该变异导致第17位密码子苏氨酸被丙氨酸取代，可能影响蛋白糖基化、膜定位及与B7配体的结合能力。rs3087243(+6230 G>A)位于3‘非翻译区（3’UTR），可能影响CTLA-4膜结合型与可溶性异构体之间的平衡，其A等位基因在部分研究中显示为保护因素。值得注意的是，不同人群（如亚洲、欧洲、南美）的等位基因分布存在差异，这可能导致研究结果的不一致，强调了在不同种族群体中分析遗传变异的重要性。

CTLA-4作为治疗靶点

CTLA-4是肿瘤细胞用以促进免疫抑制微环境的重要检查点，因此成为免疫治疗的潜在靶点。针对CTLA-4的单克隆抗体，如伊匹木单抗（Ipilimumab）和曲美木单抗（Tremelimumab），已被开发用于癌症治疗。伊匹木单抗于2011年获美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，其与抗PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）的联合疗法在多种恶性肿瘤中显示出优于单药的临床获益。曲美木单抗是一种IgG2型抗体，与抗PD-L1抗体（如度伐利尤单抗，Durvalumab）联合的STRIDE方案等在肝细胞癌等疾病中显示出临床活性。然而，免疫检查点抑制剂存在免疫相关不良事件（irAE），且仅部分患者有应答，其疗效可能受个体遗传变异（如CTLA4 SNV）的影响，因此需要生物标志物来指导个性化治疗。

结论

本综述强调了CTLA4遗传变异对HPV相关宫颈癌易感性的潜在影响，阐明了其在免疫检查点通路调控中的作用。证据表明，此类变异可能影响宿主对HPV感染的免疫应答，从而导致宫颈癌发生风险的个体差异。理解这些免疫遗传学相互作用不仅有助于深入认识宿主-病毒相互作用，也为早期诊断、预后判断及个性化免疫治疗策略的开发提供了有前景的生物标志物。未来需要利用实验模型和功能分析的研究来探索CTLA4变异与HPV驱动性宫颈癌发生中免疫逃逸和肿瘤进展之间的因果机制。