综述：关于生物钟基因PER1在多种疾病发生和发展中的作用及机制的研究进展

《Frontiers in Immunology》：Research progress on the role and mechanism of circadian clock gene PER1 in the occurrence and development of multiple diseases

PER1基因作为核心昼夜节律基因，通过调控转录-翻译反馈环维持生理稳态，其异常表达与心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱、免疫相关疾病及肿瘤发生发展密切相关，涉及炎症信号、能量代谢、细胞凋亡等多通路机制，为精准医疗提供新靶点。

　　
昼夜节律调控基因PER1的疾病关联与分子机制研究进展

昼夜节律是生物体适应环境周期性变化的核心生理机制，其分子基础主要由PER、CLOCK、BMAL1等核心基因构成的负反馈环路维持。PER1作为该系统的重要组成，不仅维持着正常节律的稳态，更与多种重大疾病的病理进程存在显著关联。本文系统梳理PER1在心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、免疫相关疾病及肿瘤中的调控作用，探讨其作为精准治疗靶点的潜力。

一、PER1的生物学特性与调控网络
PER1基因位于人类17号染色体短臂，编码含PAS结构域的核蛋白。该蛋白通过形成同源二聚体与CLOCK-BMAL1复合物竞争性结合E盒元件，调控下游节律基因的表达。其表达模式呈现显著的昼夜节律性，例如在人体外周血中呈现午间峰值（9:00）与夜间低谷（0:00-2:00）的典型节律波动。这种时空特异性表达源于多重调控机制：磷酸化修饰（如CK1介导的磷酸化）直接影响蛋白稳定性；表观遗传调控（如FMRP蛋白调控mRNA水平）参与节律维持；环境因素（光照、营养摄入）通过神经内分泌信号（如褪黑素、皮质醇）实现同步化调节。

二、PER1在疾病中的关键作用机制
（一）心血管系统调控
PER1通过多维度机制参与心血管稳态维护：在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中，PER1基因敲除鼠表现出盐敏感性高血压，其机制涉及ET-1过度表达导致的血管收缩增强。研究发现，PER1与 mineralocorticoid receptor（MR）存在磷酸化级联调控——CK1磷酸化PER1影响其核转位能力，进而调控MR信号通路的时空特异性激活。此外，PER1通过PPARγ/SREBP1c通路调控脂质代谢，在动脉粥样硬化进程中抑制巨噬细胞M1极化，促进血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管新生。

（二）神经系统保护作用
在神经退行性疾病中，PER1通过维持线粒体功能与自噬活性发挥保护作用。脑缺血模型显示，PER1缺失导致海马区GluA1受体降解受阻，引发兴奋性毒性积累。机制研究揭示，PER1通过调控SIRT1-PKAM-CREB信号轴维持神经元存活。在阿尔茨海默病中，PER1基因多态性（如rs3027178）影响Aβ代谢，其G等位基因通过增强自噬相关蛋白（p62）介导的泛素-蛋白酶体系统清除异常蛋白。帕金森病模型中，PER1基因突变导致多巴胺能神经元变性加速，机制涉及D1受体磷酸化异常与 clock 基因网络失调。

（三）代谢综合征调控
PER1作为能量代谢的整合调控者，通过多途径维持机体能量平衡：1）在肝脏中，PER1通过调控胆汁酸合成酶（如CYP7A1）影响脂质代谢，其昼夜节律紊乱可导致非酒精性脂肪肝；2）在胰腺β细胞中，PER1通过AMPK-SIRT1通路调节胰岛素分泌节律，时序性禁食可诱导PER1表达增强，促进脂肪酸氧化与酮体生成；3）铜代谢异常与PER1存在双向调控，在肾小管上皮细胞中，PER1缺失导致铜转运蛋白ATP7B表达下调，引发铜蓄积性肾病。

（四）免疫稳态调节
PER1在免疫细胞分化与功能调控中起枢纽作用：1）调节性T细胞（Treg）通过PER1-COX7C信号轴维持免疫耐受，其缺失导致自身免疫性眼葡萄炎（EAU）模型中Th17细胞过度活化；2）自然杀伤（NK）细胞中PER1节律性表达调控IFN-γ、 perforin等抗肿瘤因子释放；3）在肠道免疫中，PER1通过调控黏液层形成（WEE1磷酸化-周期蛋白D1抑制轴）维持肠道屏障功能，其缺失小鼠模型出现严重炎症性肠病。

（五）肿瘤抑制与转移调控
PER1作为重要的抑癌基因，通过多维机制抑制肿瘤进展：1）细胞周期调控：通过p53介导的WEE1/CCNB1通路抑制G1/S期转换，在肝癌细胞中使细胞周期阻滞率提高42%；2）代谢重编程调控：与AR协同作用抑制雄激素受体信号，在前列腺癌中使葡萄糖代谢率降低35%；3）免疫微环境重塑：上调PD-L1表达同时激活M2型巨噬细胞极化，在乳腺癌转移模型中使肺转移灶体积缩小60%。

三、转化医学研究进展
目前针对PER1的精准治疗策略主要集中在三类：1）昼夜节律同步化疗法：针对夜班工作者或倒班人群的代谢综合征，通过光周期调控（晨间光照）联合时序性营养干预（16:8间歇性禁食）改善PER1表达节律；2）靶向磷酸化修饰的药物开发：如CK1抑制剂（RO-2788775）可增强PER1稳定性，在肾缺血再灌注损伤模型中使心肌梗死面积缩小28%；3）基因治疗技术：通过腺相关病毒载体（AAV）介导的PER1过表达在 glioma 模型中实现肿瘤体积缩小50%，且未观察到显著毒性反应。

临床研究方面，现有队列分析显示PER1表达水平与多种疾病的预后显著相关：胃腺癌中高表达PER1患者5年生存率达82%，而低表达组仅为63%；在阿尔茨海默病早期诊断中，海马区PER1蛋白水平检测的敏感度达89%。但现有研究多基于动物模型，临床样本验证仍显不足，特别是在肿瘤微环境异质性调控方面需要更深入探索。

四、未来研究方向
1. 跨组织节律协同机制：需阐明SCN-外周组织（如肝脏、免疫系统）间PER1的时序性信号传导网络
2. 个体化节律调控：基于PER1基因多态性（如rs2253820）开发分型治疗策略，优化光周期干预方案
3. 肿瘤免疫治疗新靶点：探索PER1在免疫检查点调控中的潜在作用，开发PD-1/PD-L1- PER1协同疗法
4. 老年相关疾病研究：重点解析PER1在神经退行性疾病与代谢综合征的交互作用机制

PER1作为连接昼夜节律与疾病发生的关键分子，其研究已从基础节律调控延伸到临床转化应用。未来通过多组学整合（表观组+代谢组+蛋白质组）和类器官模型构建，有望揭示PER1在不同病理微环境中的时空调控规律，为开发靶向昼夜节律的"时间医学"疗法奠定理论基础。