多模态协同模型eSPARK：基于CT与病理整合预测食管癌新辅助免疫化疗反应的精准医疗新策略

《Cell Reports Medicine》：A multimodal synergistic model for personalized neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal cancer

本研究针对局部晚期食管鳞癌(ESCC)新辅助免疫化疗(nICT)疗效预测难题，开发了融合CT影像、病理切片和细胞语义的多模态深度学习框架eSPARK。通过整合344例多中心数据，模型显著提升病理完全缓解(pCR)预测准确性(AUROC>0.8)，发现肿瘤微环境(TIME)中低中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)等新型生物标志物，为个性化治疗决策提供可靠工具。

　　

在全球范围内，食管癌位居恶性肿瘤发病率第11位，而食管鳞状细胞癌(ESCC)更占其中80%的病例。尤其令人担忧的是，多数患者确诊时已处于晚期，传统手术治疗效果有限。近年来，新辅助免疫化疗(nICT)的出现为局部晚期ESCC患者带来了希望，特别是PD-1抑制剂的加入显著提高了病理完全缓解(pCR)率。然而临床实践显示，仅有20%-40%的患者能从nICT中获得理想疗效，其余患者不仅无法获益，还可能承受不必要的毒副作用。这一严峻现实凸显了开发可靠预测工具的迫切性。

当前，PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)等传统生物标志物在ESCC中的预测价值存在争议，且其检测依赖专业技术，难以在临床常规开展。肿瘤免疫微环境(TIME)的复杂性远超出这些单一指标所能捕捉的范围。与此同时，常规诊断产生的CT影像和病理切片实际上蕴含了大量尚未充分利用的生物学信息，如何通过先进计算方法挖掘这些数据的潜力，成为突破当前困境的关键。

针对这一挑战，由中山大学肿瘤防治中心、郑州大学附属肿瘤医院等多中心研究人员组成的团队，在《Cell Reports Medicine》上发表了题为"A multimodal synergistic model for personalized neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal cancer"的研究成果。他们开发了名为eSPARK的多模态深度学习框架，创新性地将常规CT影像、病理切片与细胞语义信息相结合，成功构建了预测nICT疗效的精准工具。

研究团队建立了包含344例局部晚期ESCC患者的多中心数据集，所有病例均具备治疗前配对的CT影像、活检病理切片及术后pCR状态数据。内部训练集来自中山大学肿瘤防治中心的211例患者，外部验证集包括郑州大学附属肿瘤医院的75例和汕头大学医学院肿瘤医院的58例病例。

关键技术方法包括：基于nnUNet的食管及ESCC区域自动分割技术，从多尺度CT影像中提取2164个放射组学特征；开发CytoPath模型整合WSI与细胞类型语义信息；构建MScaleCT模型实现多尺度影像特征融合；采用SHAP和注意力机制等可解释性分析方法挖掘生物标志物。

细胞语义信息增强组织学预测

研究团队首先开发了CytoPath模型，该模型通过文本编码模块将ESCC微环境中主要细胞成分的语义信息与全切片图像(WSI)特征相融合。值得注意的是，这一融合过程完全自动化，无需额外人工标注。与未加入语义模块的模型相比，CytoPath在21次比较中的18次表现出更优的预测准确性。聚类分析显示，不同细胞类型对应的图像块形成明显分离的簇，证实了语义模块捕获生物学异质性的能力。

多尺度特征提升CT模型泛化能力

在CT影像分析方面，研究人员从整个食管和局部ESCC区域两个尺度提取特征。单变量逻辑回归分析识别出214个与治疗结果显著相关的特征，其中61.9%为单一尺度特有，凸显了多尺度融合的互补价值。由此构建的MScaleCT模型在外部验证集中表现出稳定泛化能力(AUC: 0.604-0.685)，显著优于单尺度模型和传统逻辑回归方法。

多模态融合展现强大预测效能

eSPARK框架通过集成病理学、放射学和细胞学特征，在三组数据集中均表现出卓越且一致的预测性能(AUROC: 0.803-0.818)。尤为重要的是，多模态融合显著改善了单一CT模型的误判情况，在两个外部数据集中分别纠正了86.1%和76.9%的假阳性病例，有效降低了过度治疗风险。

可解释模块提供多尺度临床报告

通过多尺度可解释性分析，研究团队在放射学层面发现，肿瘤区域内的大面积均匀灰度区和食管区域的大面积高灰度区与不良治疗效果显著相关。组织学层面，模型注意力主要集中在鳞状细胞癌周围的淋巴细胞浸润区域。细胞层面分析表明，免疫细胞在所有数据集中贡献度最高，其中淋巴细胞的作用显著优于中性粒细胞，而高分化肿瘤细胞的贡献大于低分化细胞。

细胞水平模式揭示预测性生物标志物

ablation实验进一步验证了不同细胞类型的重要性。移除免疫细胞导致所有数据集性能显著下降，而同时移除肿瘤细胞类型则造成更大程度的性能衰减。特别值得注意的是，单独移除淋巴细胞会导致预测性能明显降低。这些发现提示，肿瘤微环境中的低NLR和高肿瘤分化水平可能作为nICT治疗反应的潜在细胞学标志物。

研究结论强调，eSPARK框架通过整合常规临床数据，为ESCC的nICT疗效预测提供了强大工具。其创新之处在于将细胞语义知识融入多模态分析，在缺乏基因组数据的情况下仍实现优异预测性能。模型在不同扫描设备间的稳健性使其具备广泛临床应用的潜力。发现的细胞内NLR与治疗反应关联，为理解肿瘤免疫微环境提供了新视角。

尽管存在样本量有限、未纳入基因组数据等局限性，但eSPARK代表了迈向精准肿瘤学的重要一步。其开源代码的提供确保了研究结果的可重复性，为后续研究奠定了坚实基础。这项工作展示了多学科数据整合在推进癌症精准治疗方面的巨大潜力，为AI驱动的生物标志物发现设立了新范式。